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betway必威官网手机版DNA修复是维护生命健康的向

来源:http://www.abirdfarm.com 作者:betway必威官网手机版 时间:2019-08-30 10:06

从一个细胞到另一个细胞,从一代生命到下一代生命,控制人类形态的遗传信息在我们身体内已经流淌了几十万年。

文章来源:北京科普之窗

我们的细胞为我们的DNA分子提供了完整的修复机制工具箱。三位诺贝尔化学奖得主已经弄明白这些是什么以及它们是如何运作的。Tomas Lindahl,Paul Modrich和Aziz Sancar独立发现细胞中的酶如何从遗传分子​​中去除受损的碱基,修复紫外线损伤,并防止假复制。他们的发现构成了许多医学和细胞生物学应用的基础。

2015年诺贝尔化学奖得主之一,托马斯·林达尔(Tomas Lindahl)跟DNA打了近半个世纪的交道。这位原本的医学生在基础研究领域做出了一系列重要成果。他在探索DNA修复机制的过程中经历过什么?且看他亲自讲述:

除了部分病毒外,几乎所有生物体内都含有DNA。在真核细生物细胞中,DNA在细胞核内和线粒体内都存在。DNA在人类的生长发育过程中有着非常重要的作用。它储存了遗传信息,能够让遗传信息在生命物体中代代相传;并且DNA可指导RNA和蛋白质的合成。

DNA持续受到来自环境的攻击,但它们的结构完整程度却出人意料。托马斯·林达尔(Tomas Lindahl)、保罗·莫德里奇(Paul Modrich)以及阿齐兹·桑贾尔(Aziz Sancar)因为描述并解释了细胞修复DNA的机制以及对遗传信息的保护措施,而被授予了2015年的诺贝尔化学奖。

DNA修复是维护生命健康的根本

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betway必威官网手机版 2托马斯·林达尔和保罗·莫德里奇、阿齐兹·桑贾尔共享了今年的诺贝尔化学奖。图片来源:nobelprize.org

DNA分子聚集在一起,在细胞中呈现双螺旋结构。大多数DNA损伤会影响DNA分子的双螺旋结构。如,碱基本身的化学性质改变,引入的原本没有的化学键或加合物,都可以破坏DNA分子原来的双螺旋结构。DNA分子的螺旋结构会进一步形成超螺旋结构,DNA分子还与蛋白质结合共同行使其生理功能。DNA分子的损伤也可能破坏超螺旋结构和改变DNA与蛋白质的相互作用。有些损伤可以造成DNA不能正常转录成RNA,进而不能翻译成蛋白质,阻断了蛋白质的生成。有些损伤可以阻断DNA复制,细胞可能因此而死亡。关键基因中的DNA损伤,会影响细胞执行其正常功能,并可能形成肿瘤。

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“这是很重要的工作。”得知2015年诺贝尔化学奖颁给了三位从分子层面上研究DNA修复机制的科学家——托马斯•林达尔、保罗•莫德里奇和阿齐兹•桑贾尔,中科院基因组研究所研究员杨运桂对科技日报记者说,DNA修复机制是维持生命体遗传物质DNA稳定性和健康的根本。 20世纪70年代以前,科学界一直认为DNA的双螺旋结构极其稳定,但是林达尔对此产生了怀疑。他把DNA单独提取出来,发现它自身并没有那么稳定,如果不被修复,基因组每天都会遭受成千上万的严重损伤,所有的生物都将不复存在。这意味着一定有别的机制阻挡了DNA的衰败。接下来几十年里,他找到了“碱基切除修复”——细胞里有一种蛋白质专门寻找特定的碱基错误,把它从DNA链上切掉。杨运桂说,托马斯的贡献是率先观察到了DNA的降解和损伤,在此基础上又发现了DNA存在修复的机制。 与此同时,桑贾尔发现了核苷酸切除修复机制,该机制帮助细胞修复紫外线对DNA产生的影响。该机制有天生缺陷的人一旦暴露在阳光下就会得皮肤癌。同时该机制还能用来纠正由其他诱变因素带来的缺陷。莫德里奇则发现了细胞纠正DNA复制过程的错配修复机制,它可以将DNA复制过程中的出错频率减少到千分之一。在错配修复机制上有先天缺陷会导致一种遗传性的结肠癌。 杨运桂表示,在临床应用方面,DNA修复机制的理论很早就延伸到癌症治疗中,为其提供了理论基础支撑。他介绍,在靶向治疗问世之前,肿瘤治疗普遍采取放疗和化疗手段,其原理就是破坏细胞的DNA,使其不能有效修复,以此杀死肿瘤细胞。 2005年,杨运桂来到林达尔的实验室从事博士后研究工作,成为林达尔的关门弟子。此后三年的工作学习中,他不仅接触到最前沿的科学领域,也提升了在原创性科学研究中敏锐抓住新事物的能力。2008年,林达尔正式退休,杨运桂延续了他的DNA修复研究,并在把握国际前沿方向基础上迈进一步,开始研究遗传物质DNA释放基因信息的中间载体RNA修饰的可逆性。 过去科学界认为RNA化学修饰是不可逆的,但杨运桂和合作伙伴发现了RNA主要的化学修饰甲基化m6A修饰酶,证明RNA化学修饰的可逆性,及其调控RNA加工代谢的重要功能。“RNA化学修饰研究已成为国际上很重要的前沿领域,国内有越来越多科学家开始关注和开展相关研究,个别方向已处于国际前沿。”他说。 资料显示,过去100多年间诺贝尔化学奖曾颁发过106次,其中50次与生物化学领域有关。杨运桂认为,生命是由无机和有机化学元素构成的有机体,生物化学更是跟生命健康息息相关,因而关注度高、影响力大,获奖也就多。作者:付毅飞文章来源:中国科技网-科技日报

betway必威官网手机版DNA修复是维护生命健康的向来,深入分析DNA损伤修复与人类健康。我们在很大程度上决定了我们的遗传物质,即我们每个细胞中的遗传密码。然而,从受精卵细胞的最初细胞分裂到我们现在的年龄,这种DNA已经走过了漫长的道路:它被复制了数百万次,被有害辐射轰击并受到侵略性分子的攻击。然而,几十年来,我们的遗传物质仍然完好无损。这种耐久性是由于我们的DNA在我们的细胞中不断修复和控制过程。通过整个修复机制工具包,我们的身体确保重要代码保持可读性并正确地从一个细胞传递到其后代。这些机制是什么,今年的诺贝尔奖获得者Tomas Lindahl,

(果壳翻译班/编译)在我的研究生涯早期,大概1975或1976年吧,我从转染有EB病毒(人类疱疹病毒第四型)的伯基特淋巴瘤和鼻咽癌患者细胞中观察到,EB病毒的DNA出现了两种形态:除了整合到细菌DNA内部的片段之外,还出现了不被整合到宿主基因组的共价闭合环。这在当时十分令人惊讶,它比其他实验室后来在乳头瘤病毒上进行的类似研究都要早。

DNA损伤与突变不同。DNA损伤指DNA物质异常,如单、双链断裂,8-羟基脱氧鸟苷和多环芳烃加合物。DNA损伤能够被酶识别,有被修复的可能。突变指DNA分子中一个碱基变成另外一个碱基,使DNA序列改变。DNA双链都突变了,酶就不能识别这种DNA分子的改变,也就不能修复。DNA损伤往往可以造成突变。

来自精子的23条染色体和来自卵子的23条染色体结合,决定了你的基础。它们一同构成了你的基因组的最初版本。在精子卵子相遇时,构成你所需的遗传物质就已经齐备了。如果从这最初的细胞中取出DNA分子,并把它们排成一线,那大概会有2米长。

在20世纪70年代早期,当在斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所工作时,托马斯·林达尔发现DNA并不像20世纪60年代后期那样完全稳定和不变。相反,遗传分子也容易受到损害和腐烂过程的影响

而且速度相当快。但为什么我们细胞中的DNA几十年来一直保持稳定?Lindahl猜测细胞中必须有酶来修复造成的损伤。事实上,在实验中,他发现了这些酶中的一种:他发现了一种细菌蛋白,只要碱基胞嘧啶失去氨基,就会变得活跃,从而改变代码。它从双链中切割出半衰变的碱基,这样可以保留互补基础,并且可以添加新的基础。1974年,Lindahl发表了第一个所谓的碱基切除修复机制的例子。在接下来的20年左右的时间里,他发现了更多的例子,甚至在1996年成功地在试管中复制了这种DNA修复过程。

但是这种机制无法弥补DNA损伤,包括紫外线辐射对我们遗传物质的破坏。如何解决这些问题,土耳其研究员Aziz Sancar已经解密了。在20世纪70年代早期,他注意到一些关于细菌的奇怪之处:当他们致命地射击它们时,一旦暴露在蓝光下,它们就会恢复。在他在美国桑贾尔耶鲁大学时就在绳索上的这个奇怪的修复机制:事实证明,细菌细胞具有酶光解酶可以暴露于光修复DNA的紫外线的伤害。不久之后,Sancar在他的作品中发现了第二组酶,即使在黑暗中也能修复这种损伤。

对于这种核苷酸切除修复,酶切割DNA链到UV损伤的左侧和右侧,并去除大约十二个碱基对的片段。然后DNA聚合酶通过将互补碱基掺入第二链来补充间隙。1983年,Sancar发布了这种修复机制,它也适用于我们的细胞。

在20世纪70年代到80年代,我的一项主要研究成果,在于描述并量化了自发的内源性DNA损伤。令人惊讶的是,此过程中的主要事件,比如水解脱嘌呤、胞嘧啶残基脱氨基、鸟嘌呤和嘧啶残基的氧化以及腺嘌呤残基甲基化生成3-甲基腺嘌呤,总数量惊人——人体内每天会出现约10000个这样的潜在变异和细胞毒性变化。这些结果明确表明,一定存在特殊的DNA修复酶和机制,来抵消内源性DNA损伤。

细胞内环境因素和正常的代谢过程都会导致DNA受损,每天每个细胞中受损伤的DNA分子可达1,000-1,000,000。但人类基因组大约有6亿个碱基(3亿个碱基对),这些错误分子只占0.000165%。

betway必威官网手机版DNA修复是维护生命健康的向来,深入分析DNA损伤修复与人类健康。当受精卵继续分裂时,DNA分子会进行复制,子细胞也会得到一整套完整的染色体。之后,细胞会再次分裂:两个变成四个,四个变成八个。一周后,受精卵就分裂成了128个细胞,每一个细胞都有自己的一套遗传物质。

我因此产生了了解DNA修复机制本质的热情。《自然》发表过一项综述文章,讨论内源性DNA损伤和它的修复。我发现了“碱基切除修复”的途径——这是内源性DNA损伤的主要细胞防线。后来,使用提纯蛋白,我们重构了碱基切除修复的两种变体:短补丁/长补丁。我发现了几种未曾为人所知的DNA修复酶作用模型,包括:(i)一种能催化碱基-糖键分裂的DNA糖基化酶(尿嘧啶-DNA糖基化酶)、3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶和释放氧化碱基残基的DNA糖基化酶。(ii)在无碱基的糖-磷酸残基上剪裁DNA双链的AP核酸内切酶(和沃尔特教授(Walter Verly)同时独立研究)。(iii)O6-甲基鸟嘌呤 - DNA甲基转移酶(MGMT,一种Ada蛋白:它能以不可逆的方式,从烷基化的DNA上,把一个促突变甲基基团,移到酶自己身上的一个特殊的半胱氨酸残基上)。(iv)DNA双加氧酶:(AlkB蛋白和它的同系物):它能从烷基化的碱基残基上移走某些有细胞毒性的甲基基团,办法是在铁和氧代戊二酸的存在下完成氧化脱甲基化的反应(和芭芭拉博士(Barbara Sedgwick)、俄林教授(Erling Seeberg)一起研究)。这种DNA修复机理也推动人们发现了几组新的酶——FTO和ALKBH5,它们可以对一种全新的表观遗传标记RNA m6A进行去甲基化。

DNA损伤主要有两种来源:

你的DNA的总长度此时已接近300米。现在——在细胞进行了数十万亿次分裂后——你的DNA的长度已经可以在地球和太阳之间往返250次了。尽管你的遗传物质进行了很多次复制,但最新一次复制的产物仍几乎和最初受精卵中的版本一模一样。

betway必威官网手机版 4DNA修复的相关酶促反应机制模型。图片来源:Tomas Lindahl. Genomics, Proteomics & Bioinformatics, Volume 11, Issue 1, February 2013, Pages 2–7

1.内源性损伤。包括,正常生理代谢(特别是氧化脱氨过程)产生的副产物——活性氧引起的损伤,这属于自发性突变;还有,DNA复制过程中产生的错误;

这就是生物分子的伟大之处,因为从化学的角度来说,这本应该是不可能的。任何化学过程都很容易出现随机错误。另外,你的DNA每天还要受到有害辐射和活性分子的攻击。实际上,从化学角度来说,早在你发育成胎儿之前,你就应该变成乱成一锅粥了。

值得一提的是:我(与让•卡戴特教授合作)发现了一种复杂、并且化学性质稳定的DNA氧化损伤——环式嘌呤脱氧核糖核苷酸。与其他DNA氧化损伤不同,它的修复仅能由核苷酸切除修复完成。此外,我(与博士后研究员瑞克•伍德博士合作)建立起了不用人体细胞的依赖ATP的核苷酸切除修复系统。这个分析系统通过体外互补实验实现,它使纯化XPA(这一蛋白质在有修复缺陷的着色性干皮细胞中是缺失的)等蛋白质成为可能。

2.外源性损伤。外界因素,如来自太阳照射的紫外线(UV,200-300nm);X射线,g射线;水解或受热分解;某些植物性毒素;人造诱变化学物质,特别是芳香族化合物,可插入DNA链中;癌症化疗和放射疗法;病毒。

DNA被一大群蛋白质监视着

我们的DNA之所以能年复一年地保持完整,归功于一系列分子修复机制的存在:众多蛋白质监控着基因们。它们持续地校对着基因组,并对任何已发生的损伤进行修复。

2015年诺贝尔化学奖被授予托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔,以表彰他们从分子层面阐明了这些至关重要的过程。他们系统性的工作对理解细胞运作做出了卓越的贡献,并为了解一系列遗传病的分子成因、癌症和衰老的发生机制提供了知识。

托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔各自独立地阐明了与人类相关的若干DNA修复过程。而故事始于托马斯·林达尔。他生于瑞典——那正是阿尔弗雷德·诺贝尔的故乡。

我对辨识和描述在真核细胞中的DNA连接酶是非常有兴趣的,它需要ATP而不是NAD作为辅基,这和大多数的细菌连接酶是有区别的。在哺乳动物的细胞中,主要的DNA连接酶包括:DNA连接酶I型(负责复制和修复),DNA连接酶III型(负责碱基切除修复),以及DNA连接酶IV型(负责非同类末端结合)。和Lee Johnston博士合作,DNA连接酶I型在1990年被克隆和测序,这让我们能够定位酶 - 腺苷酸复合物形成的活性位点。在此之前,人们观察到DNA连接酶I型在人类疾病中出现了变化,这些观测结果得到了部分的证实。

细胞中积累了大量的DNA损伤后,或不能有效修复DNA损伤后,细胞会进入以下状态:

生命在延续,所以DNA必须可修复

“DNA到底有多稳定?”托马斯·林达尔早在20世纪60年代末就对这个问题深感好奇。那时,科学界相信作为生命基础的DNA分子必须极度坚实,没有别的可能。演化确实需要突变的存在,但每一代的突变都是有限的。如果遗传信息太过不稳定,多细胞生物就无法存在了。在美国普林斯顿大学当博士后的时候,林达尔研究RNA——一种与DNA相近的分子。研究很不顺利。在实验中,他必须加热RNA,但这个过程不可避免地会导致RNA快速降解。那时人们都知道RNA比DNA要更敏感,但如果RNA在受热时都被毁灭得如此迅速,DNA真的能一辈子保持稳定吗?这个问题占据了林达尔的脑海。

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那时离他开始寻找这个问题的答案还有几年光景。几年后,林达尔搬回到瑞典,进入斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院。一些直截了当的实验验证了他的怀疑:DNA其实会发生缓慢但可观测的降解。据林达尔估计,基因组每天会发生数千起灾难性的潜在损伤,人类要在地球上延续,这些损伤显然不可能真的发生。他的结论是,肯定有分子机制负责对这些DNA缺陷进行修复。本着这个思路,托马斯·林达尔打开了通向崭新研究领域的大门。

此外,我还发现并描述了哺乳动物细胞核内的两个主要的DNA特异性核酸外切酶,最开始被命名为DNase III和DNase IV,现在则分别被叫做TREX1和FEN1。FEN1是一种5-3核酸外切酶,这种复制和修复因子可以从DNA中剔除悬垂和翘起片段(该研究和迈克尔·利伯博士同期独立进行)。TREX1则是作用于DNA单链的3-5核酸外切酶。最近的研究表明,人体细胞如果失去TREX1会导致一种遗传性系统性红斑狼疮(SLE),被称作艾卡迪尔综合征(Aicardi-Goutières syndrome)(和雅尼克博士(Yanick Crow)共同完成)。2007年,我们发现单链DNA会在不含TREX1的细胞内积累,并造成持久的检查点激活(和同事杨运桂博士以及德伯拉博士(Deborah Barnes)共同完成)。

betway必威官网手机版,1.不可逆的休眠状态,细胞衰老(senescence);

特殊的酶来去除DNA损伤

和人的DNA一样,细菌DNA同样由核苷酸的四种碱基腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)组成。托马斯·林达尔开始利用细菌DNA来寻找修复酶。DNA的化学弱点之一,它的胞嘧啶(C)很容易丢失一个氨基,这可能导致遗传信息改变。在DNA的双螺旋中,C总是与G配对,但当氨基丢失后,受损的碱基往往与A配对。因此,如果允许这个缺陷继续存在,下一次DNA复制时就会发生一次突变。林达尔意识到,细胞对此必有某种防范机制。他成功发现,有一种细菌酶能去除DNA里受损的胞嘧啶。1974年,他发表了他的发现。

除发现了几个DNA修复酶之外,我也观察到了Ada蛋白的自甲基化,在调节域内甲基化了一个半胱氨酸残基。这是DNA磷酸三酯修复的结果,让Ada蛋白变成了一个转录因子。这项工作在1986年发表,是第一个转录后修饰事件能激活一个转录因子的实例。

2.细胞自杀,也叫细胞凋亡(apoptosis)或编程性死亡(programmed cell death);

托马斯·林达尔完成了“碱基切除修复”的拼图

35年的成功工作就此展开,在此期间,托马斯·林达尔发现并研究了许多细胞用来修复DNA所用的工具蛋白。在20世纪80年代初,他因缘际会来到英国,在伦敦,他接受了帝国癌症研究基金会(Imperial Cancer Research Fund)的一个职位。1986年,他成为了新成立的剑桥大学克莱尔学堂实验室(Clare Hall Laboratory)主任,这个实验室随后以其科学创造力而闻名遐迩。

一点一滴,林达尔拼起了“碱基切除修复(base excision repair)”是如何作用的分子图景,糖基化酶(glycosylases)正是DNA修复过程中的第一步,这种酶很类似他1974年发现的那个细菌的酶。碱基切除修复也发生在人类身上,在1996年,托马斯·林达尔还在体外设法重建了人类的修复过程。

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对于托马斯·林达尔而言,关键的一点是意识到了DNA不可避免地会发生变化,哪怕是当分子位于细胞的保护性环境中时也不例外。但是,我们早已知道DNA会因环境因素如UV辐射而受到损伤。而多数细胞用于修复紫外线伤害的机制“核苷酸切除修复”,是被阿齐兹·桑贾尔阐明的,桑贾尔出生于土耳其的萨武尔,活跃于美国研究界。

除了我自己的科学研究之外,我也在管理许多实验室上花费了时间,并仍然对各家实验室各自的研究观念和方向上提供建议。作为帝国癌症研究基金会(ICRF)剑桥大学克莱尔学堂(Clare Hall)实验室和英国癌症研究院(Cancer Research UK)的前负责人,我很高兴看到克莱尔学堂实验室成为国际知名的研究DNA修饰的实验室。我也很高兴看到我很多前任同事在他们的学术领域获得了成功。

3.无限制细胞分裂状态,可引发恶性肿瘤。

生物化学比医生更合心意

阿齐兹·桑贾尔对于生命分子开发的痴迷是在伊斯坦布尔攻读医学学位的时候培养起来的。毕业之后,他在土耳其的乡下当了几年的外科医师,但1973年时,他决定学习生物化学。他的兴趣是被一个特别的现象所激发的:细菌暴露在致命的紫外线照射下之后,如果再用可见蓝光照射,它们突然就能死里逃生。桑贾尔对这近乎魔法的反应感到非常好奇,这是一种怎样的化学功能?

一位名叫克劳德·鲁珀特(Claud Rupert)的美国人当时在研究这一现象。于是阿齐兹·桑贾尔加入了他在达拉斯的德克萨斯州大学实验室。1976年,使用当时的粗糙工具,他成功地克隆出能修复被紫外线损伤的DNA的酶——光解酶——的基因,并成功让细菌批量生产这种酶。这成为了他的博士论文,但在当时,并没有引起很多反响。他申请了三次博士后职位,却都遭到了驳回。对于光解酶的研究也被搁置了。为了继续对DNA修复进行研究,阿齐兹·桑贾尔在耶鲁大学医学院(这是业内领先地位的机构)找了个实验室技术员的工作。在这里,他的工作最终让他获得了诺贝尔化学奖。

我仍然很享受做科学研究。它让人快乐,它有趣,它刺激。它一直在改变。我真希望能活到一百岁,看着科学如何发展。(编辑:Ent)

DNA修复能力对维持基因组的完整性是至关重要的,DNA修复对生物体行使正常功能是必须的。许多基因起初被发现影响寿命,后来发现其与DNA损伤修复和保护DNA有关。没有修正DNA损伤的细胞,如果形成配子,就会在子代染色体中引入突变,进而影响进化速率。

阿齐兹·桑贾尔:研究细胞如何修复紫外线损伤

当时,人们已经知道细菌有两套修复紫外线损伤的机制:一条系统是依赖光的作用的“光修复”,需要光解酶;另一个系统则可以在暗处发挥作用。阿齐兹·桑贾尔在耶鲁大学的新同事们从二十世纪六十年代中叶开始就开始研究暗修复系统,研究对象是三个对紫外线敏感的细菌突变系,这三个细菌系中分别有不同的基因发生了突变,分别被称为uvrAuvrBuvrC

就像此前对光修复的研究一样,桑贾尔开始探索暗修复的分子机制。只花了几年的时间,他就鉴定、分离与描述了这三个基因编码的酶。在突破性的体外实验中,他证明了这些酶可以发现紫外线伤害的位点,然后在DNA链上切开两个切口,分别发生在紫外损害位点两侧。一段12-13个碱基对的片段,包括损伤位点,就被这样被切掉了。

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编译来源:Lindahl, Tomas. "My journey to DNA repair." Genomics, proteomics & bioinformatics 11.1 (2013): 2-7.

有许多机制可以修复由于DNA损伤引起的遗传信息的丢失。DNA的修复机制与DNA损伤类型和DNA损伤所处的细胞周期阶段有关。总的来说,修复机制有:

在人类与细菌中,紫外线伤害修复机制是类似的

阿齐兹·桑贾尔从分子水平的细节中获取对这一途径认知的能力改变了整个研究领域。他在1983年发表了他的研究。这样的成就让他获得了北卡罗来纳大学教堂山分校的副教授职位。在那里,他又一次地漂亮地完成了对核苷酸切除修复机制的下一阶段的研究工作。桑贾尔与其他研究人员——包括托马斯·林达尔——同时进行着人类中的核苷酸切除修复的研究。在人体中,紫外线损伤修复的机制远比细菌中的程序复杂,但是从化学上来说,所有有机体里的核苷酸切除修复都是类似的。

然后,桑加尔最初感兴趣的光修复又怎样了呢?最后他还是回到了光解酶,找到了它“复活”细菌的机制。另外,他还证明,人类中相应的酶帮助我们建立了生物钟。

是时候讨论保罗·莫德里奇的工作了。他也是从关于基因修复机制的模糊概念出发,从中雕琢出了美妙的分子细节。

文章题图:sussex.ac.uk

1.真接反转修复:不需要模板指导。这种机制只修复单个碱基损伤的DNA,不修复DNA链磷酸二酯键骨架断裂。

“DNA那套东西”真的很有用

保罗·莫德里奇在美国新墨西哥北部的一个小城镇长大。当地多种多样的广袤风景激发了他对大自然的兴趣。但是有一天,他的教生物的父亲说:“你应该研究一下DNA那套东西。”那是在1963年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因发现DNA结构而获得诺贝尔奖的第二年。

几年后,“DNA那套东西”真的成为了保罗·莫德里奇生活的中心。在他研究生涯的早期,在斯坦福做博士研究生的时候,在哈佛做博士后的时候,在杜克大学做助理教授的时候,他检验了一系列作用于DNA的酶:DNA连接酶,DNA聚合酶,限制性内切酶Eco RI。随后,当他在20世纪70年代末将注意力转移到Dam甲基化酶时候,他不小心碰到了另一件“DNA那套东西”上,它占据了他科学生涯的一大部分。

2.单链损伤修复:DNA双链中一条链断裂,另一条链可做为模板,修正损伤链。包括核苷酸切除修复(NER)

两股研究的交织

Dam甲基化酶能够给DNA加上甲基基团。保罗·莫德里奇证明,这些甲基集团可以像路标一样起作用,帮助某个特定的限制性内切酶在正确的位置切断DNA链。但是,就在几年前,马修·梅塞尔森(Matthew Meselson),一位哈佛大学的分子生物学家,认为DNA甲基基团还有另一种信号作用。

利用一些分子生物学技巧,梅塞尔森改造出了一种噬菌体,它的DNA中有几个不匹配位点。譬如,A(腺嘌呤)对面可能是C(胞嘧啶),而不是它本来应该配的T(胸腺嘧啶)。让这些噬菌体感染细菌,细菌就会修复错误的配对。没人知道细菌为什么有这个功能,但是在1976年,梅塞尔森提出,这可能是因为细菌自己的修复机制,来修复这些有时在DNA复制时出现的错误。如果推测是正确的,梅塞尔森继续推测,可能DNA上的甲基基团帮助细菌确认,纠正的时候哪个是原来的模板,哪个是后来的错误。带有错误的新DNA链还没有甲基化,可能这就是它被识别并修正的方式?

在DNA甲基化的过程中,保罗·莫德里奇和马修·梅塞尔森的道路相交了。两人合作构建了一个具有一系列DNA错配的病毒。这一次,莫德里奇的Dam甲基化酶也被用于在其中一条DNA链上添加甲基。当这些病毒感染细菌时,细菌持续地修正那些未经甲基化的、错配的DNA。莫德里奇和梅塞尔森的结论是,DNA的错配修复是一个天然的过程,在DNA复制过程中,以未甲基化为标志来识别出错的DNA链,修复错配。

3.双链损伤修复:DNA双链损伤,可通过非同源性末端接合(NHEJ),微同源性末端接合(MMEJ)和同源重组方式修复。

保罗·莫德里奇:解释“DNA错配修复”

保罗·莫德里奇的这个发现引发了长达十年的系统性工作——克隆和测定错配修复过程中一个又一个酶。到20世纪80年代末,他已经可以体外重建这套复杂的分子修复机理,并且深入了解它的细节。这项工作在1989年发表。

和托马斯·林达尔、阿齐兹·桑贾尔一样,保罗·莫德里奇也研究了人类版本的修复系统。今天我们知道,在人类基因组复制时产生的所有错误中,只有千分之一逃过了错配修复的法眼。但是,在人类错配修复中,我们仍然不能确切地知道怎么判断哪条链是原本的链。DNA甲基化在我们的基因组中有与微生物中不同的功能,所以,一定是什么别的东西在掌管究竟应该修复哪条链——这个东西是什么还有待查明。 

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4.跨损伤合成:通过特殊的酶作用,允许DNA复制过程跨过损伤部位,引入了点突变。这种修复机制可能会产生比较严重的染色体畸变,或细胞死亡。这种机制提高了细胞对DNA损伤的耐受性,可以提高细胞对恶劣环境的抵抗体。

修复系统的缺陷会引发癌症

除了碱基切除修复、核苷酸切除修复和DNA错配修复这三种,还有其他多种机制维护着我们的DNA。每天,它们修复几千起因为日照、吸烟或其他遗传毒性物质导致的DNA损伤;它们不断抵抗着DNA的自发改变。而且,每一次细胞分裂,错配修复都会纠正几千个错配。没有这些修复机制,我们的基因组将会崩溃。其中哪怕只有一个机制失灵了,遗传信息就会很快改变,致癌风险也会增加。比如,核苷酸切除修复如果遭受了先天性损伤,就会导致着色性干皮(xeroderma pigmentosum)病。受这种疾病折磨的人会对紫外线极为敏感,并且在阳光下暴露后会发展为皮肤癌。又比如,DNA错配修复如果有缺陷,会增加了患遗传性结肠癌的风险。

事实上,在很多类癌症中,就是上述一到多个修复体系,被部分地或者全部地被关闭了。这使得癌细胞的DNA变得不稳定,这也是癌细胞经常突变且能够抵抗化疗的原因之一。

同时,这些生病了的细胞会更加依赖还在正常工作的修复体系:没有剩下的这些修复体系,它们的DNA受到的损伤会过于严重,细胞也会死亡。研究者试图利用这种弱点来研发新的抗癌药物。通过抑制残留的修复体系,人们可以减缓或者完全阻止癌症的生长。譬如,奥拉帕尼(olaparib)就是一种可以抑制修复体系的抗癌药物。

总的来说,2015年诺贝尔化学奖得主进行的些基础研究不仅加深了我们对于自身运转方式的理解,而且有助于继续研发可以拯救生命的治疗方法。或者,正如保罗·莫德里奇所言:“这就是为什么我基于好奇心的研究是如此重要。你永远不会知道它会带给我们什么……一点点运气当然也有帮助。”(编辑:Ent)

DNA修复异常,如核苷酸切除修复(NER)机制缺失,可引起着色性干皮病,对阳光过敏,易患皮肤癌和未老先衰;可得科凯恩综合症,对紫外光和化学物质过敏;可引起毛发低硫营养不良,皮肤、头发、指甲易受损。其它机制的DNA修复异常,还可引起韦耳纳综合症,早衰,生长迟缓;布卢姆氏综合症,阳光过敏,高发恶性病,易发白血病;共济失调毛细管扩张综合症,对电离辐射和某些化学物质过敏。DNA修复异常,还会引起癌症。

编译来源:The Nobel Prize in Chemistry 2015 - Popular Information". Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 7 Oct 2015

DNA修复的基本过程在原核生物、真核生物、病毒中都高度保守。越复杂的有机体有着越复杂的机制。化石资料显示,单细胞生物开始于前寒武纪,核酸成为唯一的,普遍的编码遗传信息的介质。地球出现富氧层,氧化磷酸化作用使细胞产生自由基,自由基具有破坏性。进化出DNA修复机制抵抗氧化引起的损伤。某种机会下,DNA损伤没有被修复,或被产生错误DNA倾向的机制作用,产生的序列与原序列不同。这样,留下的突变可能会传到子代。进化的速率在某些物种或某些基因上,就是功能突变的速率。因此,DNA修复机制的速率和准确性对于进化的进程也有影响。

文章题图:nobelprize.org

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