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自闭症猴子有什么用,自闭症迎来新希望

来源:http://www.abirdfarm.com 作者:betway必威官网手机版 时间:2019-06-24 23:21

原标题:中国科学家率先在基因编辑灵长类动物模型取得重大突破 | “Meet 35” 全球科技青年论坛

“你看这只小猴,像不像一个人类的自闭症的患者?”5月23日,云南省灵长类生物医学重点实验室季维智团队的研究员陈永昌指着视频里的一只猴子向云南网记者问道。

中新社昆明5月19日电 记者19日从云南省科技厅获悉,国际顶级期刊《Cell》本月18日发表了昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室季维智、陈永昌团队和同济大学医学院孙毅团队,运用TALEN技术开展食蟹猴瑞特综合征(Rettsyndrome,RTT)模型的研究。

2019 年 6 月 13 日凌晨,Nature发表 CRISPR 基因编辑技术改造自闭症食蟹猕猴研究,这些具备Shank3基因突变的猴子大脑神经元功能连接减少,个体表现出社交回避、刻板行为等自闭症症状,这是一个典型的自闭症模型。

来源:澎湃新闻 

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为治愈人类自闭症“创造”“自闭猴”

RTT是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病,通常导致男性胎儿在胚胎期流产,而患病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠质量差、社交和认知障碍、大脑发育变缓、心电图异常、运动能力异常等综合症状。定位于X染色体上的MECP2基因突变是这一疾病的病因。之前的小鼠模型与临床患者存在较大差异,难以利用这些模型推动致病机理研究深入了解及新的治疗方法的研发。由于非人灵长类与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构,是开展脑发育及神经系统疾病最理想的实验动物。为了建立RTT猴模型,昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室和同济大学医学院等研究人员经过一年多的研究,于2014年初最早报道了利用靶向基因编辑方法TALEN成功编辑MECP2基因的猴模型研究进展,相关结果发表在《Cellstemcell》杂志上,这是世界上首次成功编辑灵长类MECP2基因。

这项成果由中国科学院深圳先进技术研究院、麻省理工学院、中山大学和华南农业大学合作完成。

  日前,世界首个自闭症的非人灵长类模型由中国科学家率先建立。其研究论文于1月26日凌晨,在线发表在国际顶级学术杂志《自然》(Nature)上,标题为《过表达MECP2的转基因猴的类自闭症行为的表征与种系传递》(Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2)。
  该研究由中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙研究组、神经所苏州非人灵长类研究平台孙强团队合作完成,博士研究生刘真和助理研究员李霄为该论文共同第一作者。
  《自然》杂志的评审意见称,刚刚发表的MECP2自闭症模型是一个重要的研究,人类第一次成功得到了MECP2倍增综合征的灵长类动物模型,也是首次发现非人灵长类转基因动物模型中行为学表型的变化。
  MECP2转基因猴被认为是攻克自闭症的利剑之一。目前,仇子龙带领的研究人员正通过核磁共振的方法进行脑成像,分析MECP2转基因猴的大脑神经网络,并期待发现自闭症的有效干预方法。
  “自闭症患者的疾病样本很少,国内几乎没有”
  电影《雨人》(Rain Man)中的自闭症患者雷蒙,因其过目不忘的超强记忆力,令人印象深刻。但事实上,仅有少数的自闭症患者才表现出某方面特长,约为20%-30%。
  更多的自闭症患者,要么生活不能自理,要么终身残疾,伴随着社交障碍和焦虑抑郁等异常行为、情绪。
  根据美国疾控中心官网公布的最新数据,自闭症的患病率正在逐渐上升。2000年,美国的8岁的男孩中,自闭症的患病率约为6.7‰,2010年,这一数字上升到14.7‰,约为1/68。
  在亚洲地区,这一疾病目前的患病率约为1%,其中,韩国的发病率为2.6%。
  1月25日,上海市精神卫生中心儿童精神科主任医师杜亚松告诉澎湃新闻:“自闭症目前还没有有效的治疗方法,只能对患者进行行为训练,改善症状。其患病机理也尚未研究清楚。”
  中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙说,出于伦理等方面的考虑,人们对自闭症机理的研究不能在其患者身上开展,而“自闭症患者的疾病样本很少,比如脑片,国外很少,国内几乎没有”。
  一个替代的解决方案是,用实验动物进行这些研究。此外,相关药物的研发也需要首先经过动物实验的验证,所以,研究人员对其动物模型的需求日益迫切。
  仇子龙研究组与孙强团队发表的论文标题为《过表达MECP2的转基因猴的类自闭症行为的表征与种系传递》。
  MECP2基因编码了一种甲基化DNA的结合蛋白“MECP2”,该蛋白可以调控其他基因的表达,从而间接影响神经突触的功能。神经突触是神经细胞接触的“界面”。在临床中,人们发现,MECP2基因的缺失或者过表达,都会导致自闭症,前者被称为瑞特综合症,后者被称为MECP2倍增综合征。

十年前,人工智能还被叫做模式识别,中本聪也才刚刚提出区块链概念。现如今,人类发现了石墨烯的新制法,利用 CRISPR-Cas9 战胜了过去不可治愈的病症,甚至发射了可回收的运载火箭。然而,这些在十年前可能连想都不敢想。

在他播放的视频里,记者看到有两只小猴子呆在育婴箱里,左边的一只始终蹲在角落里,非常安静。而右边的一只则对很多东西都感到好奇,不时摸这摸那,上蹿下跳,十分活泼。

本次在《Cell》的报道,不同于啮齿类模型,基因突变MECP2的小猴表现出非常类似临床患者的一系列病理和行为学特征,如雄性胎儿在胚胎期均流产,转录组分析发现基因表达及调控网络与临床患者类似,雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等;眼动跟踪(灵长类具有的高级认知能力)模式也与人类相似。这是首次利用非人灵长类对RTT从行为模式,病理发生及其机制的较系统研究,对未来更深入地开展RTT发病机理研究和治疗将产生深刻影响。

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科学家们的薪火不断传承,推动着社会的车轮向前跃进,最终造就了美好生活。其实今天的我们和十年前是一样的,仍无法预测科技会发展成什么样子。然而,这份未知和神秘也正是科技的独特魅力。

陈永昌告诉记者,左边的这一只小猴子存在社交和认知障碍,跟人类自闭症患者有类似的表现,是他们团队“创造”出来的一只“自闭猴”,而右边的是一只正常的猴子。

据悉,研究得到中国国家重点研发计划项目干细胞与转化研究项目支持。

(来源:Nature文章截图)

转基因猴子
  MECP2转基因猴被认为是攻克自闭症的利剑之一
  美国科学院院士、中国科学院外籍院士、上海生命科学研究院神经科学研究所所长蒲慕明表示,“这不仅是世界范围内自闭症的首个非人灵长类模型,也是所有疾病中首个真正意义上的非人灵长类模型”。
  蒲慕明解释说,一个疾病的动物模型至少要满足两点,一是忠实地再现人类该疾病的症状,二是可以传代(作者注:通过繁殖,增加其个体数量)。早在2008年,美国科学家就将亨廷顿舞蹈症的致病基因导入了猕猴的基因组,但没能繁殖该猕猴个体。随后,有中国科学家通过基因敲除等手段,试图建立帕金森症等的疾病模型,也没能完全满足上述两点要求。
  据仇子龙介绍,猕猴是生物演化中最接近人的非人灵长类之一,食蟹猴是猕猴的一种。
  MECP2自闭症模型的建立至少经历了两大挫折:一是转基因,二是繁殖。
  2009年,该课题研究讨论立项,2011年,第一代MECP2转基因猴出生,随后出现类自闭症症状,但食蟹猴的性成熟时间是5-6年,怀孕约6个月,这意味着,大约5年后,它们才能繁殖下一代。而此前,神经所科学家已经建立了MECP2的转基因小鼠模型,小鼠的性成熟时间仅为数月。孙强带领的研究人员,通过精巢异体移植,将转基因猴睾丸的部分组织埋植在小鼠皮下,产生了成熟的精子,经体外受精,2014年11月,第二代转基因猴出生。

我们依然会继续畅想,今后的生活会是怎样。憧憬明天对于任何人来说都是前进的动力,维克多雨果曾说过,“没有什么比梦想更能创造未来。”

“我们通过基因编辑技术,让食蟹猴的基因发生突变,从而获得了一种叫瑞特综合征的猴模型。目前有5只这样的猴子。”陈永昌说,“虽然瑞特综合征跟自闭症有所区别,但是患者早期表现出大部分自闭症患者的特点。针对这些‘自闭猴’,我们可以开发治疗药物,探索治疗方法,为治愈人类自闭症患者带来希望。”

具有Shank3基因突变灵长类自闭症动物模型的创建,为研究自闭症医学研究提供了新的视角,同时也为开发新的大脑疾病治疗方法奠定了良好的基础。

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例如,在攻克人类疾病上,人们从未放弃过治愈所有疾病的可能,并以前所未有的行动力在创造新的机会。比如,中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智。

今年5月18日,这些“自闭猴”还登上了国际顶级期刊《细胞》。

动物模型,打开自闭症的“钥匙”

转基因猴子
  虽然自闭症的小鼠模型已经被建立,但小鼠的大脑与人类大脑的结构极为悬殊,比如,小鼠的大脑没有沟回,小鼠模型也难以模拟人类自闭症的症状。
  论文共同第一作者李霄在行为分析实验中发现,MECP2转基因猴的学习能力无异常,但会表现出重复性的刻板行为,它会花费更多的时间在重复的行动路线上,比如一直在笼子中转圈,而正常猴子的行动路线更多样化,比如爬到笼壁上。在猴群中,MECP2转基因猴也更喜欢独处,其社交时间明显低于正常食蟹猴。
  仇子龙介绍说,两只猴子靠近的时间超过3秒,就被定义为社交行为,此外,像互相整理毛发等也属于社交行为。但视频显示,在社群中,MECP2转基因猴更多表现出躲避,或者待在角落。
  此外,MECP2转基因猴还出现脂肪酸代谢的异常,在临床中,一些自闭症患者也出现过类似症状,但目前尚不清楚这一异常与自闭症症状的关系。
  蒲慕明表示,在分子层面,人们对MeCP2基因的研究和认识已经相对充分。但分子层面的异常如何导致了行为上的异常,目前还不清楚,从“分子层面”到“行为上的异常”,这两个层面被割裂开了,还没有打通,需要通过对动物模型的研究,找到二者之间的联系。

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首次利用非人灵长类研究瑞特综合征

目前中国自闭症患者已超 1000 万,其中 0 到 14 岁儿童患者超过 200 万,近年来患病率仍有上升趋势。目前造成自闭症的确切病因和发病机制并不明确,在治疗上除了康复训练来改善症状并无根治途径。

  MECP2转基因猴被认为是攻克自闭症的利剑之一。

图 | 季维智(来源:中国科学院学部官网)

陈永昌介绍,瑞特综合征会导致人类男性胎儿在胚胎期流产,而患该病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、社交和认知障碍、运动能力异常等综合症状。“这种疾病的病因是X染色体上的一种叫做MECP2的基因发生突变导致的,目前没有药物能够进行治疗。一般来说,要想开展对于治疗这项疾病的研究与治疗,首先要从动物身上开始实验,但是又缺乏理想的动物模型。”陈永昌解释称,以小白鼠为例,因为与人类临床患者存在很大的差异,难以利用这些模型推动致病机理研究深入了解及新的治疗方法的研发。而非人灵长类与人类具有高度相似的遗传背景及大脑结构,是这类疾病最理想的实验动物。

自闭症是一种复杂的发育障碍,具有很强的遗传基础。截至目前,科学家已经确定了数百个与自闭症相关的遗传变异,但是很大一部分基因变异与自闭症风险之间的关联并不显着,而备受关注的Shank3基因突变则与自闭症强相关。

自闭症猴子有什么用,自闭症迎来新希望。  目前,仇子龙带领的研究人员正通过核磁共振的方法进行脑成像,分析MECP2转基因猴的大脑神经网络,并期待发现自闭症的有效干预方法。

他在从事灵长类生殖发育生物学的研究中,率先在基因编辑灵长类动物模型取得重大突破,并利用猴模型解决了其它动物模型无法回答的问题。他首次实现了猴胚胎干细胞嵌合体,证明了灵长类胚胎干细胞的多能性,使我国在非人灵长类靶向基因修饰的研究,居于世界领先水平。

陈永昌表示,这也是为什么他们团队选择用食蟹猴来进行试验的原因。“试验证明,基因突变的小猴表现出非常类似人类自闭症临床患者的一系列病理和行为学特征,如雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显着减少、刻板行为增加等等。”

此外,Shank3基因的突变和缺失还会导致一种相关的罕见疾病,称为 Phelan-McDermid 综合症。其最常见的特征包括智力缺陷、语言和睡眠障碍以及重复性行为。由于与自闭症有诸多症状重叠,很多 Phelan-McDermid 综合症患者也被诊断为自闭症。

(免责申明:转载整理自澎湃新闻,版权归原作者所有仅作学习交流。如遇版权请联系我们删除)

灵长类动物与人类的基因具有高度相似性,以灵长类动物作为模式动物开展的疾病病理学研究对人类疾病研究及临床治疗开发具有重要指导意义。因此,灵长类动物就仿佛是一面“镜子”,通过它们,科学家可以了解到人类相关的遗传信息和病理学信息。

“这也是首次利用非人灵长类对RTT从行为模式、病理发生及其机制的较系统研究,不仅证明非人灵长类在神经系统疾病研究较啮齿类有无法比拟的优势,而且对未来更深入地开展RTT发病机理研究和治疗将产生深刻影响。”季维智告诉记者,目前,实验室的团队正在与包括云南省第一人民医院在内的省内外多家医院商讨合作,准备开展临床试验,在深入理解致病机理后,可以开发出治疗这类自闭症的药物,造福人类患者。

由Shank3编码的蛋白存在于神经元连接点的突触中。突触是神经元之间相互交流的功能结构,在大脑与运动计划、动机和习惯性行为相关的纹状体部位,突触特别活跃。该研究通讯作者之一、麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所神经科学教授冯国平,以前曾研究过带有Shank3突变的小鼠,发现它们会表现出与自闭症相关的一些特征,包括避免社交和强迫性重复行为。

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季维智院士与同济大学合作,通过食蟹猴模型这面“镜子”,开展瑞特综合征发病机理研究。去年 5 月,这项研究发表在国际顶级期刊《Cell》杂志上,引起了业界极大关注,对探索临床有效干预方法将产生深远影响。

据悉,包括陈永昌、季维智在内的科研人员都属于云南省灵长类生物医学重点实验室。该实验室依托昆明理工大学和云南省科学技术院,2011年10月经云南省科技厅批准建设,是按照民办非营利性质组建的独立法人科研机构。实验室由季维智研究员担任主任,裴钢院士担任学术委员会主任。该实验室已经建立起以非人灵长类为模式动物,研究人口健康重大问题的生物医学研究平台。

冯国平说,“我们的目标是建立一个模型,可以帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终开发出更适用于人类的疗法。新的食蟹猕猴动物模型可以帮助科学家为一些神经发育障碍疾病开发出更好的治疗方案。”

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瑞特综合征是一种通常发病于女性的遗传性脑疾病,患病女童常出现与自闭症类似的症状,包括癫痫发作、脊柱侧凸和睡眠问题。目前,瑞特综合征由于缺乏理想的动物模型,还无治愈方法,而大多数治疗仅作用于改善症状。而季维智院士通过 CRISPR 基因编辑技术,为瑞特综合征病理研究指明了新的道路。

目前,实验室聚焦基因编辑与干细胞等当前再生医学热点问题,形成包括遗传与基因组,神经生物学,干细胞与转化和灵长类基因工程等多个学科团队,努力打造我省生物医药产业发展新的亮点和增长点。

小鼠模型不理想

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在《Cell》刊登的文章研究结果表明,通过对食蟹猴的基因编辑,实验组对 MECP2 基因 3 号外显子进行多点切割,切割后的食蟹猴出现与临床患者相似的行为,包括睡眠节律、社交行为和对外界刺激的反应。

通过小鼠模型研究自闭症和其它神经发育障碍,已经开发出一些进入临床试验的药物,但是到目前为止,都没有达到预期的结果,许多制药公司也已经放弃相关临床试验。

利用灵长类动物模型,探讨生命发育过程、复杂疾病发病机理、开展干细胞安全性和有效性等再生医学的研究,季维智院士的研究对未来瑞特综合症病理和治疗研究也具有重要贡献。

研究人员表示,小鼠没有高度发育的脑前额叶皮质,而这是灵长类动物独特特征的基础,比如决策、注意力持续集中和翻译社交信号。由于在神经和行为上自闭症小鼠模型与人有很大不同,相关疗法和药物的研究努力也就并不理想。

科学家们是各自领域的“大梦想家”,一起畅想着未来世界,并为之付诸行动。

2016 年,Nature Neuroscience发表了来自冯国平等人撰写的综述称,精神疾病的研究进展缓慢,原因有很多,但其中最重要的是缺少良好的动物模型。因为人类和常用的啮齿类动物模型在大脑和行为之间的差异巨大。文章呼吁,在基因编辑等精准技术迅速发展的背景下,灵长类动物不仅能应用于人体临床试验前的药代动力学和毒理学研究,也可以用于疗效的临床前研究,这样有可能大大提高我们开发新疗法、治疗这些难治性疾病的能力。

10月27日,由《麻省理工科技评论》、DeepTech深科技联合主办,梅赛德斯-奔驰特别呈现“全球科技青年论坛——Meet 35” 将在北京嘉里大酒店举行。会上设置了“科技大梦想家”版块,科学家们将现场讲述他们的科技梦想。。

文章通讯作者之一、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员周晖晖表示,非人灵长类动物模型与人类在进化上接近,在大脑结构与功能方面与人类有诸多相似之处。例如,灵长类动物模型具有比较发达的大脑前额叶皮层,这一结构恰恰是掌管决策、注意力和社交等行为的核心,而这些行为产生障碍与自闭症等脑疾病密切相关,因此,“非人灵长类有望成为模拟部分人类脑疾病的比较理想的动物模型。”

季维智院士此次将出席“科技大梦想家”版块,并在现场与我们分享中国科学家如何利用最前沿的生物技术探索人类治愈疾病的无限可能。更多精彩内容及重磅嘉宾敬请期待!早鸟票通道现已开启,,来一场“Meet 35”的邂逅。

“我们迫切需要新的治疗方法来治疗自闭症,但迄今为止,在小鼠身上开发的治疗方法不尽如人意。虽然对小鼠的研究仍然非常重要,但是我们相信,灵长类动物基因编辑模型将帮助我们开发出更好的药物,甚至有可能为一些严重的自闭症提供基因疗法。”麻省理工学院麦戈文脑研究所主任、Doris 和 Don Berkey 神经科学教授 Robert Desimone 说,他是本文作者之一。

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CRISPR 基因编辑技术的出现和发展,为将基因变异引入猕猴体内提供了难得的机会。CRISPR 基因编辑系统包括一种 DNA 剪切酶 Cas9 和一段短 RNA 序列,这一序列会引导酶到基因组特定区域,CRISPR 基因编辑系统可以用来破坏基因或定点插入新的基因序列。

责任编辑:

更重要的是,中国在灵长类动物生殖技术领域有领先地位。2016 年初,中国科学院神经科学研究所研究员仇子龙利用转基因技术培育出能表现出类似自闭症行为的猴子,他给猴子转入了一个叫MeCP2的基因。2018 年底,世界上首对体细胞克隆猴“中中”和“华华”在中国科学院神经科学研究所诞生,相关成果也以封面文章的形式发表于 2018 年 1 月的Cell杂志。2019 年 1 月 24 日,5 只生物钟紊乱体细胞克隆猴登上中国综合英文期刊《国家科学评论》封面,标志着中国体细胞克隆技术走向成熟。

八年磨一剑

在这项最新研究中,中美科研团队也是立足于中国的灵长类生殖技术,通过 CRISPR 编辑技术改造猕猴受精卵来创建携带Shank3突变的胚胎。

创建灵长类动物基因变异模型并不容易。从 2011 年,周杨(也是最新Nature研究的第一作者)在麻省理工学院开发小鼠自闭症模型算起,到现在建立猴子模型已经过去了 8 年,可谓 8 年磨一剑。因为小鼠没有完整的前额皮质,而这块大脑区域被认为是人格、决策和更高级认知功能的所在地。研究人员开始怀疑小鼠是否适合作为理想的自闭症模型。

起初,冯国平对狨猴着手。这种猴子非常小,它们的饲养费用较低,繁殖快。但猕猴与人类的关系更密切,其大脑更接近人类大脑,那么Shank3缺陷型猴子就可能会有一些与自闭症患者类似的表现,这正是自闭症的理想模型。而猕猴的繁育和模型开发正是中国研究人员的长项,这也是冯国平找到中国合作者的根本原因。

即使有了 CRISPR 技术,培育自闭症猴子模型也非易事。研究人员用细长的玻璃针把 CRISPR 蛋白质注入到培育的胚胎中,但只有一些胚胎会产生预期的突变。一般而言,数十个卵子才能成功培育出一只猴子,所以即使只培育几只Shank3缺陷型猴子,也需要大型养殖基地的支持。

麻省理工学院研究人员则通过分析大量数据,发现带有Shank3突变的猕猴表现出与人类该基因突变相似的行为模式。这些猴子倾向于在夜间频繁醒来,出现重复性行为,参与的社会互动也更少。

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图 | 磁共振成像显示Shank3突变体对脑结构的改变

通过核磁共振成像扫描,这些猴子也显示与人类自闭症相似的模式。它们的神经元在纹状体和丘脑中表现出功能连接的减少,而纹状体和丘脑既负责传递感觉和运动信号,也参与睡眠调节。

值得一提的是,在中国进行灵长类动物研究的研究机构是由国际实验动物管理评估与认证协会国际认可的。AAALAC 是一家私人非营利组织,通过自愿认证和评估项目来促进科学界对动物的人道待遇。

助力药物研发

研究人员希望在明年开始测试对自闭症相关症状可能产生影响的疗法或药物。他们也希望确定一些生物标记物,例如在核磁共振扫描中看到的独特功能性大脑连接,将帮助他们评估药物是否有效。

类似的方法也可以用于研究由基因突变引起的其它类型神经系统疾病,例如雷特综合症和脆性 X 综合症。脆性 X 综合症是世界上最常见的遗传性智力缺陷疾病,影响大约四千分之一的男性和八千分之一的女性。而雷特综合症更为稀有,几乎只发生在女孩身上,在语言和运动技能方面造成严重障碍,还可能引起癫痫和呼吸问题。

“考虑到小鼠动物模型的局限性,患者的确需要这种新的进展来给他们带来希望,”冯国平说,“我们不知道是否可以成功研究出新疗法,但是在未来几年,我们将看到这一新模型如何帮助研究人员将实验室研究成果转化到临床上去。”

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图 | 麻省理工学院教授冯国平

专访冯国平

动物模型是治疗自闭症长征路上的重要一环,而猴子模型则是最紧接人体临床试验的一步。

betway必威官网手机版,DeepTech:请你介绍一下这项研究的思路,为什么要选猴子?为什么用基因编辑技术?

冯国平:要研究人类的大脑有关疾病,我们是完全依赖于动物模型的,因为你不容易得到人的脑组织,这不像研究肿瘤,外科医生是比较容易得到肿瘤组织的。但是若要研究自闭症或者抑郁症,你就不可能拿到这些脑组织。

动物模型是很重要的,那么以前的突破就很少,为什么现在才可以做一些模型?因为最近十年发现,一些疾病与基因突变有直接的关系,有一部分严重的自闭症是由单个基因突变引起的,所以这就提供了一个很好的研究入口。

我们就可以用动物模型来验证该基因突变会不会引起自闭症。

那么我们选了Shank3基因,首先因为这个基因研究的非常清楚,是单基因的突变就可能引起自闭症,并且 85% 左右的该基因突变者是被诊断为自闭症的。所以这是一个非常好的案例。

我们对这个基因的基础研究已经做了很多了,知道它表达在神经元的突触上,也做了很多小鼠模型研究,但是要研究比较高端的一些行为,比如说社交认知,小鼠模型就比较困难了。因为它和人差别很大,神经环路不一样,很多地方的脑区都不一样,小鼠和灵长类最大的差别就是前额皮质。所以很多小鼠研究结果非常好,但到临床药物实验上很多都失败了。

我们就想,是不是需要更好的、脑结构和脑功能与人更接近的动物来做模型,这是我们做猴子模型的初衷。

这个模型现在看来还是比较初步的,从猴子的行为学与核磁共振结果来看,我们看到了明显的差异,可以用来测试药物和基因治疗,并且还可以帮助我们进行生物标记物的研究。

DeepTech:如何评价这次研究的突破?

冯国平:主要还是建立了一个新的自闭症模型,这就提供了一个将来测试基因治疗和药物试验的平台,提高了临床转化的可能性。

其次,从行为学和大脑结构上来看,我们确实看到了和正常猴子不一样的地方,我们将进一步去研究这些和人的大脑变化是不是有类同之处。

DeepTech:你们这次研究团队的分工是怎样的?

冯国平:这是一个很大的工程,实际上任何一个单位单方面都不太可能做成的,所以我们很强调合作的重要性。

中国和美国的团队各有优势。杨世华老师和项鹏老师擅长做猴子繁育和基因编辑操作,还有这些受精卵的操作。我们这边做基因编辑设计、数据分析、行为实验设计。还有中国科学院深圳先进技术研究院是猴子的繁育基地。

DeepTech:如何与中科院神经科学研究所仇子龙的猴子自闭症模型对比?

冯国平:有两个方面不同。一个方面是技术上,它用了慢病毒做载体,把会导致自闭症的基因转了进去,是转基因的技术,转移基因的位点是随机。我们用的是更精确的基因编辑技术,是完全模仿人在基因组上确定位点的基因突变。 另一个是基因的不同。他们用的是甲基化 CpG 岛结合蛋白 2的基因,当该基因拷贝数异常增多时,会导致严重自闭症,Shank3基因则是突变就会导致自闭症。

DeepTech:你们是什么时候开始做这个项目的?

冯国平:我实际上对儿童的疾病特别感兴趣。我是浙江医科大学毕业,在医学院的时候我很想做儿科医生,但是后来发现真正严重的儿童疾病,没有什么好的治疗方法,所以后来对自闭症就特别感兴趣,这类精神疾病很多是小孩或者年轻人。

有个大学朋友因为精神分裂症自杀的,我当时想这么聪明的人怎么突然就变得这么奇怪了,后来就一直对精神类疾病比较感兴趣,特别是对小孩的精神疾病比较感兴趣。

2000 年我就开始做这方面的工作了,就开始做神经突触的工作,后来用小鼠的模型来研究,思路是一贯下来的。但是你能做到哪一步,这要看科技技术的发展。基因技术给我们神经科学家提供做动物模型的机会。

包括这次研究也请 CRISPR 带头人、麻省理工学院的张锋教授帮忙设计实验。其实在他读研究生的时候我们就有合作。

DeepTech:为什么灵长类的模型很难做呢?

冯国平:这要问为什么做小鼠那么容易,因为小鼠干细胞容易培养,技术也很成熟,它的干细胞可以无穷分裂,哪怕实验效率很低,比如说百万分之一,都没问题。

猴子就不容易。首先,大型动物的繁育生殖技术并非人人都拥有。中国科学院昆明动物所的季维智很擅长这方面,这次我们合作的华南农业大学杨世华就是他的博士后。第二,因为猴子不容易繁育,那么就要求遗传实验高效率。有了基因编辑技术,我们才能高效率地进行猴子基因改造,而不是像小鼠那样大规模繁育来进行实验。

DeepTech:我们人类到目前为止对自闭症了解其实还是很少的,从药物治疗到基因治疗也还很不成熟,那么我们目前只能做小鼠的模型,进一步做到灵长类模型,再进一步就是人的临床实验是吧?

冯国平:是这么一个操作。不管小鼠模型还是灵长类模型,都是帮我们更多地从神经生物学的角度去理解这些疾病,找出靶点来帮我们测试有效的治疗方法,这是最主要的目的,也是唯一的目的。

DeepTech:你们下一步是什么考虑呢?

冯国平:下一步就是说,我们从小鼠研究得到的成果,在猴子身上得到验证,以及探索可能的治疗方法。此外,我们正在研究基因疗法,必须在这个动物模型上研究清楚。

DeepTech:还有个问题,美国对动物伦理讲的比较多,中国考虑比较少,这是在中国做灵长类研究的优势吗?

冯国平:这个是完全不对的。我们现在做这个事情,第一点就把大家所有的动物伦理观点都提到同一个水平。所以我们的研究通过国际实验动物管理评估与认证协会的国际认可,这个是符合国际标准的。 中国国内对此也很重视,这非常重要。

-End-

参考:

发现改变世界的新兴科技

(微信号:deeptechchina)

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