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意国干细胞疗法再起波澜,二〇一七年Nature杂志

来源:http://www.abirdfarm.com 作者:betway必威官网手机版 时间:2019-12-26 09:21

图片 1埃琳娜·卡塔内奥是意大利药学和神经学教授,也是意大利终身参议员。图片来源:thetimes.co.uk。

《自然》评论文章称应对伪科学表明立场

意大利干细胞疗法再起波澜

近日,发表在国际杂志Cell上的一项最新研究中,来自中国上海的研究人员在世界上率先利用一种经过改进的体细胞核移植技术克隆出第一批非人灵长类动物---食蟹猴,研究人员希望利用这种改进的技术培育出遗传上相同的灵长类动物群体,以便提供更好的癌症等人类疾病的动物模型。

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5月30日是星期一,像往常一样,54岁的埃琳娜·卡塔内奥(Elena Cattaneo)在自己实验室里。电话响起,是她的助理。他说,“有一个消息,你最好先坐下再听”。卡塔内奥随后发现,自己收到了150万欧元。

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那么近年来体细胞研究领域还有哪些值得关注的重要研究成果呢?本文中小编对相关研究进行了整理,分享给大家!

Nature:重磅!首次利用多能性干细胞培育出人胃底组织

她从未见过或听说这个弗兰科·菲奥里尼(Franco Fiorini),而现在,他却留给了她相当于1100万人民币的一笔财富。真真切切,不是恶作剧。

6月17日出版的英国《自然》杂志上,意大利科学家发表的一篇评论文章认为,有时候研究者必须离开实验室和办公室的舒适环境,向伪科学宣战同时也是为证据的胜利而战,哪怕为此付出代价。他们的文章分享了该国研究人员与“意大利可疑干细胞疗法事件”做斗争的经验和观点,他们的行为亦成为近年来国际干细胞研究领域的重要事件。

Beatrice Lorenzin 图片来源:意大利卫生部

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doi:10.1038/nature21021

捐钱给科学机构或者研究项目,常见。指定捐给某个科学家,罕有。为什么是卡塔内奥?当然她是顶尖科学家。许多意大利人都知道米兰大学这位著名的药理学家和神经学家。但这次的捐款——用意大利神经学家图利奥·波兹安(TullioPozzan)的话说——是科学传播的胜利。

意大利Stamina基金会成立于2009年,是一家私人组织。该基金会曾声称,已找到改变病人间充质干细胞的方法,在特定条件下,能将来自骨髓的间充质干细胞转化为新神经细胞,再利用这些细胞治疗一系列疾病——从肌肉萎缩症、帕金森症到阿兹海默脑退化症都有。一时间求医者众,且患者中包括许多儿童。

近日,意大利政府要求一个专家小组,对一个有争议的干细胞疗法提出试验设计。该专家组由意大利顶级科学家组成,他们已经对由Stamina基金会所研究设计的疗法得出了初步结论。专家组认为该疗法没有任何科学基础,而且根本就没有继续研究的必要。意大利政府曾为该疗法拨款300万欧元。

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在一项新的研究中,美国辛辛那提儿童医院医学中心多能性干细胞部门主任Jim Wells博士及其团队在培养皿中利用多能性干细胞培育出产生胃酸和消化酶的人胃底组织。相关研究结果于2017年1月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Wnt/β-catenin promotes gastric fundus specification in mice and humans”。这项研究是在Wells团队培育出胃部的激素产生区域两年后开展的。

故事要从七年前说起。那是关于一个“干细胞新疗法”的漫长战争。

但是,众多科学家和政府官员认为,Stamina基金会制备细胞的方法有缺陷,同时,能证明这些治疗方法有效的证据也很少。可即便如此,意大利的国家卫生服务机构仍开始为这种“治疗方法”付费,甚至在2013年5月,承诺支付390万美元经费给该基金会开展临床研究。

意大利卫生部发言人称,9月12日,专家组已将审查结果送到该部部长Beatrice Lorenzin那里,Lorenzin会详细审核相关报告并发布消息。但是,在8月29日的内部审议会议上,专家组一致认为,Stamina疗法毫无科学价值。意大利安莎通讯社近日的相关报道也阐述了相同的观点。

doi:10.1016/j.cell.2018.01.020

这一发现意味着科学家们如今能够培养出人胃部的部分区域,从而以前所未有的方式研究疾病,为开发新的疗法构建模型,以及理解人胃部发育和健康。

第一战:药品管理局开铡

2009年,意大利的一个私人组织“耐力基金会”(Stamina Foundation)开始向绝症病人兜售一种干细胞新疗法。从人的骨髓中可以收集到干细胞,但这些干细胞通常只能分化为脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞。这一次,耐力基金会创始人达维德·万浓尼(Davide Vannoni)宣称,从患者骨髓收集来的干细胞,经视黄酸处理后,可分化成神经细胞和多种组织。将这些混合细胞再注射回原患者体内,可以抗感染、消炎症、促进血管生长;能治疗帕金森病、阿尔茨海默症、肌肉萎缩症、脊髓性肌萎缩等等,简直是无所不能治的万灵药。用万浓尼的话说,“不管什么疾病,总有一种细胞会起作用”。他还宣称,2004年已经用这种自创疗法在俄罗斯治好了一个面瘫患者。

图片 6耐力基金会创始人达维德·万浓尼图片来源:luciogiordano.wordpress.com

听上去很美,然而,没有证据支持这些临床疗效。万浓尼并非医生,不是生物研究者,更重要的是,他不曾就这个“干细胞疗法”发表任何一篇经同行评议的论文。2012年5月,意大利药品管理局(AIFA)检查了耐力基金会位于布雷西亚(Brescia)的实验室,发现实验室管理混乱,根本无法保证培养出来的细胞不受污染,还有实验方案语焉不详,缺乏患者随访等等问题。为保护病人权益,意大利药品管理局随即关闭了耐力基金会的实验室,禁止他们继续“治疗病人”。

第一轮:意大利药品管理局胜。但这只是战斗的开始。

针对Stamina基金会夸大疗效的质疑,意大利卫生部部长也曾召集成立了一个科学家委员会对此进行评估,以确定其方法究竟是否合乎安全标准且能够满足应用于人体的条件。在2013年10月,该委员会提交一份报告称,应中止临床试验计划。但这却导致支持该基金会公众的强烈抗议,委员会的提议也被裁决为不合法。

Stamina的间充质干细胞疗法已经在意大利引起了激烈辩论。干细胞科学家说,该疗法缺乏任何科学上的可信度,但病人和支持者声称该疗法对于一些疾病在治疗上是有所帮助的。5月,意大利议会表示,该疗法应该在一个正式的临床试验下进行;7月,Lorenzin任命了一个顶级科学委员会,用来审查Stamina的临床协议和研究设计上的问题。

克隆羊多莉诞生于1996年7月5日,1997年首次向公众披露。它被美国《科学》杂志评为1997年世界十大科技进步的第一项,也是当年最引人注目的国际新闻之一。在培育多莉羊的过程中,科学家们采用体细胞克隆技术,这种技术也称作体细胞核移植(somatic cell nuclear transfer, SCNT)。SCNT是动物细胞工程技术的一种常用技术手段,涉及将供者体细胞核移入去核的卵母细胞中,使后者不经过精子穿透等有性过程就可被激活、分裂并发育为新的胚胎,这个胚胎最终发育为动物个体。

Wells说,“鉴于我们能够培育人胃窦和胃底微器官,研究这些人胃组织如何在生理学上相互作用,对感染和损伤作出不同的应对,和对药物治疗作出反应。胃部疾病影响美国上百万人,而且胃癌是全世界第三大癌症相关死亡的病因。”

第二战:患者们抗议上诉

在意大利,法律规定了绝症病人在无药可医且情况紧急时,可以使用尚未被批准的疗法,这叫“关怀使用”(compassionate use),费用由政府买单。这些法律的目的,本是让绝症病人能得到及时救助,获取一些还没走完审批流程、但已被卫生部门初步判定为“有疗效”的治疗。

然而,意大利的法律体系里缺了一个东西——意大利版的“道伯特标准”(Daubert standard)。这个标准来自美国法律体系,要求法官身为“看门人”,必须按严格标准来决定哪些“专家证言”和“科学证据”可以成为呈堂证供。譬如说,只有“按照科学方法得出的结论”才算“科学知识”,“是否经同行评议”,“是否被科学界普遍接受”也是重要的辅助判断标准。除了美国,加拿大和英国也采纳了类似规则。

不幸的是,意大利没有本土版道伯特规则,在法庭上,“科学”、“专家”、“疗效”的标准模糊不清,这就给了耐力“运作”的空间。在耐力基金会召集下,一些将耐力的干细胞疗法视为最后希望的患者集体抗议并诉诸法律。

图片 7由于相信耐力基金会的干细胞疗法能起效,部分示威者呼吁政府允许病人接受这种治疗。系图片来源:nature.com

起诉的450位患者中,逾半得到了法院的支持。多家意大利地方法院判定,患者有权接受来自耐力基金会的细胞和治疗。

第二轮战果,意大利法院助攻,耐力基金会胜。

讽刺的是,正是这些法院强制治疗,带来了这个干细胞疗法的第一篇正经研究论文——2012年10月,Burlo Garafalo儿童医院的医生们在《神经肌肉疾病》(Neuromuscular Disorders)期刊上表示,五名I型脊髓性肌萎缩儿童在接受耐力的干细胞治疗后“没有改变病程”,换言之,治疗无效。

万浓尼对此的回应是,失败原因是医生的锅,医生不懂用他的混合细胞。

意大利米兰大学的埃琳娜:卡塔尼欧、罗马大学的吉尔伯托:柯贝里尼与其他一小群干细胞学家一起,亦对Stamina基金会的临床研究提出质疑。他们追踪了企业和政府间的关系,并且向媒体和政界介绍相关情况,强调这一干细胞疗法缺乏规范程序、科学性和有效性证据。基金会提供的制备细胞方法,经分析发现既没有评估细胞类型,也缺乏基本的病原检测手法,让患者处于极大的风险中。

8月1日,Stamina向科学审查委员会提供了对该疗法具体实施办法的描述,但是Lorenzin不允许委员会成员向外界透露具体内容。

继克隆羊多莉出现后,科学家们先后克隆出狗、猪、猫和牛等20多种其他的动物物种。克隆,这个以前仅在科学研究领域出现的术语变得广为人知。但是在此之前,人们还不能够克隆出活的灵长类动物。

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第三战:科学家志愿入场

就是在这时候,卡塔内奥忍无可忍,从“关注者”转成了“行动者”。她自己就是干细胞研究者,在米兰大学研究亨廷顿氏病。她深知,目前还没有将骨髓细胞转化成神经细胞的可靠办法。如果耐力基金会真能做到,就是科学技术上的重大突破,但他们在自称“我能”的同时又拒绝公布具体技术细节——科学家的本能反应是,这很可疑。

在科学共同体里,卡塔内奥找到了战友。她联系上了同样做干细胞研究的另两位专家保罗·比安科(Paolo Bianco)、米歇尔·德卢卡(Michele De Luca),再加上卡塔内奥长期合作一起研究的一位生物伦理学家吉尔伯托·科贝里尼(Gilberto Corbellini)。在媒体不报道,医生不合作,政府机构不上心的情况下,2012年冬季,这群科学家们开始战斗。

图片 8卡塔内奥的战友们——保罗·比安科(左)、米歇尔·德卢卡(中)、吉尔伯托·科贝里尼(右)。图片来源:abcd-it.org 、cmr.unimore.it、web.uniroma1.it

由于意大利社会对此事件态度两极分化,在调查中,研究者们收到了威胁信件和网络攻击,有公众指责是他们的行为让患儿失去治疗机会。他们更曾因此错失了基金申请和学术会议。“我们为此每人牺牲了60周至80周的实验室时间。”该文章中他们写道,“但这一切都是值得的。”上个月,欧洲人权法院宣判,病人没有权利接受无科学证据的治疗方法。

摩德纳大学干细胞科学家、国际干细胞疗法组织新任主席Massimo Dominici说,他未发现Stamina疗法所用制剂在新生神经元上的任何科学证据,而干细胞仅在达到“顺势疗法剂量”时才会出现。今年7月,《自然》杂志透露,Stamina在美国提交的专利申请中涉及的数据有缺陷。

如今,在一项新的研究中,来自中国上海的研究人员在世界上率先利用一种经过改进的SCNT技术克隆出第一批非人灵长类动物---食蟹猴。他们希望利用这种改进的技术培育出遗传上相同的灵长类动物群体,以便提供更好的癌症等人类疾病的动物模型。这种技术也可能与CRISPR-Cas9等基因编辑工具组合使用,以便培育出经过基因改造的帕金森病等人类疾病的灵长类动物大脑模型。相关研究结果于2018年1月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer”。

DOI:10.1038/nature20792

战斗计划分四步

研究人员认为,干细胞临床研究有非常严格要求,细胞必须来自质量控制过关的实验室,即使耗费大量经费也不能贸然直接用于患者。在与该争议事件的斗争中,他们得到了国际团队的支持,包括日本诺贝尔奖获得者、干细胞先驱山中伸弥亦对他们表示声援。

该委员会的建议让Lorenzin的处境非常艰难:愿意接受Stamina疗法的病人和渴望该试验继续进行下去的群体,给了她很大压力,而顶级科学家却告诉她该放弃继续支持该疗法的想法。令事态更加复杂的是,对基金会的欺诈行为调查称:该基金会一直在利用这一未经批准的疗法对病人进行治疗并获取金钱。

Science:华人团队解决异种器官移植难题

来自英国桑格研究院的一项新研究为遏制肿瘤转移找到了新的药物靶点。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。这项研究共发现23个参与癌细胞转移调控的基因,研究人员证明靶向其中一个基因——Spns2能够显着抑制肿瘤扩散。

第一步

研究耐力的疗法细节。收集安全和疗效方面的证据。他们发现,2010年美国专利局就已经拒绝了耐力的专利申请,理由之一是所述方案不太可能得到那些分化的细胞。不止如此,耐力造假的证据也浮出水面。那份编号为12/964,941的美国专利申请材料中,有些关键图片根本是从其他人的论文里偷来的。比如一张已分化的神经细胞,就和2003年一篇俄罗斯和乌克兰团队发的论文里的图片一模一样。

图片 9耐力专利申请中的图3(上);和2003论文中的图片(下)对比。图片来源:nature.com

但这一事件并未结束,研究人员希望看到绝望的患者不再被继续蒙骗,他们倡议更多的科学家站出来,为捍卫科学而战。他们的文章以评论形式见诸最新一期《自然》杂志,这一形式多是针对科学研究与其带来的后果,带有鲜明观点而进行的言论。

《中国科学报》 (2013-09-16 第3版 国际)

近日,《科学》杂志在线刊登了一项重量级的研究。来自浙江大学、云南农业大学、重庆第三军医大学、哈佛大学以及其他科研机构与公司的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术,一举解决了将猪器官移植到人体内的关键难题。这项研究的通讯作者是2017全球青年领袖,80后科学家杨璐菡博士。

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的首要原因。高达90%的癌症死亡都因癌症转移而发生,但是目前对癌症转移的调控机制仍了解不足。

第二步

调查耐力基金会。结果发现,这个自称私人慈善组织的地址,是一家商业公司Medestea。Medestea公司还曾因为给膳食补充剂做误导性广告而被罚款。科学家们还发现,万浓尼在不断游说官员和议员,要将这个疗法纳入健保由国家健保资金给付,同时还要政府部门不监管这个疗法。(不要监管要买单,阁下怎么不去抢?)

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器官移植手术影响了全球数百万人的生命。以美国为例,此时此刻,正在排队等待器官移植的患者人数高达12万。然而,每年能够用于移植的器官数量非常有限,成功进行的器官移植手术仅有3万多例。据估计,在2016年,每天都有22名患者在等待器官移植的过程中死去。

为了找出影响癌细胞转移的基因,研究人员借助敲除了单个基因的多种基因工程小鼠对肿瘤转移过程进行了研究。他们筛选了810个基因在其中发现了23个促进或抑制皮肤肿瘤细胞向肺部扩散的基因。其中的许多基因还会引起免疫系统的变化。

第三步

持续发声,保持清晰和理性。

找患者——给患者组织写邮件,逐一回复患者们的疑虑。

找医生——联系耐力基金会的合作医院,经沟通,许多医生主动和耐力基金会结束合作。

找媒体——每周都给报刊写评论,接受采访,提醒公众这种“新疗法”缺乏科学依据。电视媒体除外,因为科学家们发现,电视节目容易被情感淹没,不适合提供理性证据。

找政府——科学家们一起准备了关于这个疗法的至少6种卷宗,几十个ppt。其中一个卷宗就长达40页,他们用尽渠道、递交给每一个能联系到的官员。同时,他们天天找意大利医疗口的警察沟通。

上世纪90年代,医学研究者们曾尝试解决这一问题。他们给出的策略是异种移植,即在人体内移植入动物器官。在这些动物中,猪的器官在尺寸与功能上和人体器官较为接近,因此也获得了研究人员的关注。然而,猪的基因组里含有内源性逆转录病毒的序列,对人体有潜在的健康风险。直接将猪的器官移植入人体,可能会导致新型疾病的传播。几十年里,科学家们也一直在试图解决这个难题。

移除Spns2基因会引起最显着的变化,可以大大抑制肿瘤向肺部的扩散。随后研究人员又检测了该基因对其他癌症扩散的作用,包括结肠癌,肺癌和乳腺癌,并发现敲除Spns2也会抑制这几种癌症的转移。

第四步

坚持坚持再坚持。这是一场漫长的拉锯战。科学家们在人力、财力、广告宣传和政治势力上都不占优。好几次,耐力基金会在舆论、政治或商业上占了上风。科学家们只得不断碰头,商讨新的战斗计划。

第三轮战果,科学家……屡败屡战。

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第四战:卫生部撒钱研究

2013年3月,在万浓尼没有提供体外细胞实验结果,没有提供动物实验结果的情况下,时任意大利卫生部部长雷纳托·巴尔杜齐(Renato Balduzzi)允许耐力基金会继续“治疗32名终末期病人”,其中许多甚至是儿童。尽管卡塔内奥等人联系到十三名科学家,共同署名发表了一封给巴尔杜齐的公开信,呼吁他尊重科学证据,不要批准可疑疗法,但巴尔杜齐没有改变主意。

2013年5月,在患者压力下,意大利国民健保和议会同意资助耐力基金会390万欧元(约2889万人民币)来研究这个干细胞疗法。万浓尼春风得意,说这场纷争给他带来了9000名新患者。他还呼吁法律进一步放松监管,好让他扩大治疗范围。

万浓尼高兴得太早了。

390万欧元研究基金,没那么好拿。万浓尼此前对于如何制备注射用细胞总是讳莫如深,但在临床试验要求下,他不得不提供自己制备细胞的方案。意大利卫生部任命的科学委员会迅速发现,按照万浓尼的方案,最终出来的细胞不但不能确定种类,而且不清楚有无受病原体污染。委员会还检查了耐力基金会此前冷冻起来的制备细胞,发现全是血细胞,没有一个神经元——这种玩意不可能治疗神经疾病。

2013年8月,时任意大利总统乔治·纳波利塔诺(Giorgio Napolitano)任命卡塔内奥为终身参议员(senator-for-life),以表彰她在促进科学上的贡献。对卡塔内奥来说,这个任命意味着荣耀,更意味着她将成为科学界在政界的战斗前锋。她做到了。卡塔内奥上任的第一件事,就是推动参议院调查耐力基金会。经过25场听证会,政府收集到了一些关键证据——假如没有政府介入,这些一手资料外人根本无从获得。2013年10月,耐力基金会的临床试验被叫停。2013年12月,意大利卫生部宣布,此前接受耐力基金会方案治疗的32名病人,状况没有改善。

对于耐力基金会的调查又持续了半年。期间意大利卫生部还任命了全新的科学委员会——所有曾公开反对过耐力基金会的科学家都以“带有偏见”的理由被撤换。但新委员会调查后,仍然得出了一样的结论——万浓尼的“疗法”,根本无效。 

doi:10.1016/j.stem.2013.11.005

doi:10.1038/nature21080

第五战:法庭的最终裁决

2014年4月,万浓尼被意大利检方以欺诈公款罪提起公诉。2014年8月,意大利都灵法院判决耐力基金会必须停止一切“治疗”,并收缴了他们的一切设备。2014年5月,欧洲人权法庭裁决,即使是“关怀使用”的疗法,也必须有科学证据支持。

从此以后,绝望的患者,不会再轻易被欺诈,被利用,被盘剥。至少在意大利是如此。

回望这场战争,转折点出现在科学家入场的时刻。他们自带干粮,坚持两年。即使面对来自耐力基金会的诋毁,即使被患者误解成“阻挡救命疗法”的恶人,即使收到辱骂恐吓信,即使自己所在的大学被电邮轰炸、服务器被黑客攻击,即使自己实验室附近有身份不明者徘徊不去……也永不放弃,永不屈服于那种“够了,我已做了我能做的一切”的感觉。

两年里,为了答疑解惑,这群科学家们不曾拒绝任何一个关于耐力基金会的讲座邀约——无论邀请方是社团、患者组织、教师学生还是别的什么人。卡塔内奥、比安科、德卢卡这几个领头的科学家,每人都牺牲了60-80周的实验时间——他们虽然在夜里努力加班,也还是失去了许多做研究、发论文的机会。

2014年,卡塔内奥、比安科、德卢卡三人一起荣获国际干细胞研究学会(ISSCR)的公共服务奖(Public Service Award)。

实至,名归。

当硝烟散尽,卡塔内奥终于可以回归实验室。她在《自然》上撰文回顾这场战斗——

“科学家最喜欢的事,当然是和志同道合的同事一起在实验室里工作。但有时,他们也必须在别处挺身而出,哪怕这意味着收到恐吓信并错过基金的申请期限。当意大利的健保系统和病人们的利益被过松的临床标准威胁时,有些人就会离开舒适的实验室和办公室,去为循证科学而战,我们亦是其中一员。”

近期,高绍荣博士实验室在《Cell Stem Cell》杂志在线发表题为“Pluripotent cells reprogrammed via nuclear transfer show enhanced telomere rejuvenation relative to induced pluripotent stem cells”的文章。

最近,一项刊登于国际杂志Nature上的研究报告中,来自英国弗朗西斯-克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员通过对小鼠进行研究发现,摄入十字花科植物,比如花椰菜、羽衣甘蓝和西蓝花能够帮助机体免疫系统抵御肠道病原体的入侵,相关研究或对于治疗炎性肠病患者具有明确的指导意义。

尾声:捐赠者菲奥里尼的故事

捐赠者弗兰科·菲奥里尼,可能就是被卡塔内奥的这场战斗打动。

菲奥里尼是个内向的人,他没有近亲,朋友很少,身体也不太好,幼时罹患小儿麻痹症,导致部分瘫痪。成年后,他给建筑公司当会计师,49岁时就提早退休。2016年初,他得了严重的感染,在病榻上,他写下了遗嘱。

图片 10弗兰科·菲奥里尼(左)亲笔写下了这三页遗嘱(右)。图片来源:nature.com

他于5月9日去世,享年64岁,遗嘱随后公布,非常简短,“我所有财产均留赠埃琳娜·卡塔内奥博士,由她自择善法,用于科学研究”。

这场干细胞疗法之战,受益者包括许多瘫痪病人——他们中许多人都对干细胞疗法深怀期待,也因此特别容易轻信上当。身为小儿麻痹症受害者,菲奥里尼也许一直默默关注着相关进展,因此读到了科学家们未曾间断的呐喊。

受菲奥里尼所托执行遗嘱的律师说,菲奥里尼热爱阅读,“他总在读东西,图书或者网页。”是什么让他将所有财产遗赠卡塔内奥?斯人已逝,卡塔内奥永不能听他亲口说出原因——可以猜,但永远无法确定。她的另一件憾事是,不能为此当面向他道谢。

善用善款,也是一种道谢。卡塔内奥计划用这笔钱资助意大利的年轻研究者。这一份善意,起自科学,也将再流向科学。而这一场科学传播之战,终于有了最完美的结局。(编辑:朱诺、Sol_阳阳)

核移植(somatic cell nuclear transfer)和诱导型多能干细胞是体细胞重编程的两种最主要的技术手段。核移植技术与诱导型多能干细胞的重编程能力是否存在差异一直是人们非常关注的问题。2009年,高绍荣实验室通过四倍体互补实验,获得了全部由ips细胞发育而来的小鼠,证明了诱导型多能干细胞和核移植胚胎干细胞一样具有真正的多能性。但是,这是以健康个体来源的体细胞作为供体细胞的情况。未来的体细胞重编程应用于临床研究时,主要面向的是病人而非健康个体。那么在以有缺陷的细胞作为供体细胞时,核移植技术和诱导型多能干细胞的重编程能力又是否存在差异呢?

文章中,研究者发现,一种名为芳香烃受体 (aryl hydrocarbon receptor,AhR)的蛋白质在保护机体抵御外来污染物、毒物以及病原体上扮演着重要角色;研究人员对肠道中AhR的角色进行了深入研究,他们发现,另外一种名为Cyp1a1的蛋白质能够通过降解激活AhR的分子为AhR信号提供反馈信号来调节肠道的免疫力。

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本文中,作者利用端粒酶敲除小鼠作为模型来模拟人类衰老过程中发生的端粒和线粒体功能障碍。端粒和线粒体功能障碍对于衰老相关的疾病的发生有重要的影响。作者分别建立了Terc-/-小鼠的核移植胚胎干细胞系和诱导型多能干细胞系中国科学家建立单倍体体细胞遗传筛选体系

然而,过多的Cyp1a1却会降低AhR配体的水平,最终导致机体肠道对诸如大肠杆菌等病原体变得敏感,因此这种关键蛋白在人类炎性肠病发病过程中扮演着重要的作用。研究者Stockinger说道,我们已经知道AhR的缺失会引发肠道屏障出现很多问题,这是因为,保护机体抵御数万亿肠道细菌以及外来病原体的免疫细胞需要通过AhR的信号来得以生存。

单倍体细胞在遗传筛选和转基因动物培育中具有重要价值。前期研究获得了哺乳动物的单倍体胚胎干细胞,但是单倍体胚胎干细胞在体外培养和分化过程中会发生自发二倍化,对建立单倍体体细胞遗传筛选体系带来挑战。

Nature:重磅!科学家成功揭示癌症多样性和耐药性发生的分子机制

中国科学院院士、中科院动物研究所研究员周琪研究组通过活细胞观察,证实单倍体胚胎干细胞在分裂时发生有丝分裂滑移使细胞从中期直接进入间期,从而导致二倍化。用调控分裂中期关键靶点的小分子抑制剂进行筛选,发现CDK1和ROCK通路是调控单倍体胚胎干细胞二倍化的关键通路。通过添加ROCK抑制剂,能将单倍体胚胎干细胞分化为三个胚层的单倍体体细胞,包括神经干细胞、心肌细胞和胰岛细胞。利用PiggyBac转座子系统构建的单倍体神经细胞突变库,可用于神经毒素Mn2 的抗性基因筛选,并证实Park2在神经细胞抵抗Mn2 神经毒性过程中有重要作用。

doi:10.1038/nature21356

Stem Cell Rep:科学家利用干扰重编程技术成功将成体细胞转化成为祖细胞样细胞

近日,刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中,来自路德维格癌症研究所等机构的研究人员通过研究发现,编码癌症基因的循环DNA短片段或许在癌细胞中非常常见,而且这些片段在产生细胞多样性从而使得恶性癌症难以治疗上扮演着重要角色,相关研究或能够改变科学家们理解肿瘤进化的方式,从而最终开发出新方法来抑制并且治疗多种恶性肿瘤。

DOI:10.1016/j.stemcr.2017.10.022

这项研究中,研究人员对17种不同类型的癌细胞进行分析来探索染色体外DNA的特性,他们表示,在所有类型的肿瘤中,ecDNA在近乎一半的肿瘤中都会表现出关键的特点,而且其能够编码多个驱动癌症发生基因的拷贝产生;研究人员同时还发现,相比肿瘤细胞染色体中的相同基因而言,ecDNA在癌细胞的生长、多样性以及耐药性上扮演着重要的角色。

一种名为干扰重编程(interrupted reprogramming)的修饰化ips方法能够进行一种高度可控、更加安全且具有成本效益的策略来通过成体细胞产生祖细胞样的细胞,日前,一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自加拿大的研究人员成功将成年小鼠的呼吸道细胞转化成为大量纯化的诱导祖细胞样细胞,这些细胞能够保留其父母辈细胞谱系的残留记忆,因此就能产生成熟的Club细胞,此外,这些细胞还有望作为细胞替代疗法来治疗囊性纤维化的小鼠。

Nature:发现自噬是造血干细胞返老还童的关键

多伦多大学的研究者Tom Waddell表示,再生医学关键路径上的一个主要障碍就是缺少合适的细胞来恢复机体功能或修复损伤,我们这种方法首先纯化我们想要纯化的细胞类型,随后对其操作给予其祖细胞的特性,这些细胞就能快速生长并且产生一些类型的细胞。尽管带来了重大的进展,但这些操作步骤也存在一定的局限性,比如理想细胞类型产出和纯度较低等,同时未发育的细胞也会存在形成肿瘤的可能性;目前针对所有细胞类型并没有标准的方法,而基于患者自身衍生的多能细胞所开发的个体化疗法依然非常昂贵和耗时;研究者Waddell表示,很多年以来我们一直在寻找有效治疗肺部疾病的细胞疗法,关键的一点就是如何获得合适的细胞类型,为了避免排斥反应我们通常会利用现实中病人的细胞来进行研究。

doi:10.1038/nature21388

机器人操作体细胞克隆猪诞生

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程,从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

经过两个多月漫长等待,一份特殊的“亲子鉴定”报告近日出炉。13头克隆小猪与“代孕”母亲无血缘关系,仅与供体细胞存在“亲子关系”。这从医学上表明了世界首例机器人操作的体细胞克隆猪在天津诞生。

关键在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞(即造血干细胞,负责在一生当中补充所有的血细胞类型)与一种新鉴定出的自噬作用存在关联。自噬是一种重要的细胞清除和回收过程。

较之以往的“手工操作”克隆技术,此次机器人自动化“操刀”,用力更小,对细胞伤害更少,精度更高,体细胞克隆技术成功的关键指标“囊胚率”也从10%提高至20%。

在这项新的研究中,这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外,它也是有序维持造血干细胞所必需的。作为一种成体干细胞,HSC产生携带氧气的红细胞,阻止出血的血小板,以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。

“机器人操作体细胞克隆猪”研究来自南开大学机器人所赵新教授领导的跨学科研究团队。体细胞克隆是改良生物品种的经典方法之一。它将普通品种卵母细胞的细胞核去除后,注入优良品种的体细胞,获得的后代一定是优良品种。然而,成功率极低是体细胞克隆技术发展的瓶颈。

Nature:挑战常规!很多人lncRNA实际上可能是有功能的

南开大学研究团队展开科研攻关,研制出集检测分析与操作于一体的原位显微分析与操作仪,实现了机器人化的细胞核移植流程,包括卵母细胞拨动寻找极体、抽核和体细胞注入3个部分。科研人员通过分析微操作工具与细胞接触过程中的细胞受力情况,分别实现了基于最小力的细胞拨动与抽核,保证了细胞核移植操作过程中细胞受力最小。

doi:10.1038/nature21374

Cell Stem Cell:新型混合剂可将成体细胞重编程为多能性干细胞

尽管人们之前认为基因几乎完全是通过先转录为编码性的RNA再翻译为蛋白来调节生物学功能,但是如今,这种情形更加复杂。事实上,探究基因与疾病之间存在关联性的研究已证实大多数疾病变异体是在蛋白编码基因的外面发现的。

doi:10.1016/j.stem.2014.07.003

由来自日本、新加坡、英国、新西兰、美国、西班牙、沙特阿拉伯、俄罗斯、澳大利亚、德国和瑞典的研究人员组成的一个FANTOM联盟在过去十多年来开创性地发现非编码RNA,首次揭示出哺乳动物基因组转录谱的复杂性。FANTOM联盟继续位于针对ncRNA起源和功能的研究的前沿。

近日,刊登在国际着名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究论文中,来自希伯来大学的研究人员开发了一种新型的混合剂,其可以高效地诱导成体细胞转变成为高质量的多能性干细胞;再生医学是一项最新涉及多种领域的研究项目,其主要目的是通过细胞移植移除机体损伤的细胞、组织或者器官,由于基于人类胚胎的干细胞会产生一些伦理道德问题,而其也是一种可以促进成体细胞重编程为胚胎样状态细胞的一种有效途径。

在一项新的研究中,FANTOM联盟产生一种完整的人长链非编码RNA图谱,而且这种图谱具有显着改进的基因模型,从而允许他们更好地评估这些lncRNA的多样性和功能。如今,大多数绘制RNA转录图谱的努力依赖于并不总是准确地鉴定出这些RNA转录本5’端的测序技术。为了克服这种局限性,FANTOM联盟利用一种被称作基因表达加帽分析(Cap Analysis of Gene Expression, CAGE)的技术构建出具有准确5’端的人lncRNA图谱,从而准确地查明它们的转录是在基因组中的何处起始的。

诱导多能性干细胞可以被用于移除那些损伤的细胞或组织,然而科学家们发现,重编程成体细胞的过程可以引入遗传异常,从而限制细胞在研究和医学领域的有效性;为了制造iPSCs,研究者将成体细胞暴露于胚胎干细胞的活性基因混合剂中,ipsCs随后就会被诱导分化成为其它类型的细胞,比如神经细胞或肌肉细胞等;然而用于重编程细胞的标准因子则会引发高频率的遗传异常。

Nature:令人震惊!肺部也能造血!

Cell Stem Cell:高绍荣等体细胞重编程研究获进展

doi:10.1038/nature21706

doi:10.1016/j.stem.2013.02.005

在一项新的研究中,通过在活的小鼠肺部使用视频显微镜,来自美国加州大学旧金山分校和加州大学洛杉矶分校的研究人员揭示出肺部在血液产生中发挥着一种之前未被识别出的作用。他们发现肺部产生小鼠血液循环中的一半以上的血小板,即形成止血的凝块所需的血液组分。在另一项令人吃惊的发现中,他们还在小鼠肺部中鉴定出一种之前未知的造血干细胞库,当骨髓中的造血干细胞耗尽时,肺部中的这些造血干细胞能够恢复血液产生。在此之前,人们认为骨髓中的造血干细胞是血液产生的主要场所。相关研究结果于2017年3月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”。

北京生命科学研究所高绍荣实验室在《Cell Stem Cell》杂志在线发表题为“Replacement of Oct4 by Tet1 during iPSC Induction Reveals an Important Role of DNA Methylation and Hydroxymethylation in Reprogramming”的文章。该文章首次报道了Tet1和5hmC在ips细胞诱导过程中参与内源Oct4基因的去甲基化和激活,并且进一步证明Tet1可以取代外源Oct4实现安全高效的体细胞重编程。

论文通信作者、加州大学旧金山分校医学教授和实验室医学教授、肺脏学家Mark R. Looney博士说,“这些发现明确地提示着肺部具有更加复杂的作用:它不仅用于呼吸,而且也在血液的重要组分形成中发挥着一种至为重要的作用。我们在小鼠体内观察到的结果提示着肺部可能也在人体的血液形成中发挥着一种关键性的作用。”

诱导多能干细胞是通过在分化的体细胞中过表达特定转录因子,如Oct4, c-Myc而实现体细胞重编程。高绍荣实验室在2009年通过四倍体补偿实验,获得了完全由OSKM iPS细胞发育来的小鼠,从而证明了ips细胞具有真正多能性。在随后的几年里实验室一直致力于研究体细胞重编程过程中的表观遗传机制。DNA甲基化修饰由DNA甲基转移酶催化产生,主要产物为5-甲基胞嘧啶。作为一种重要的表观遗传修饰,DNA甲基化广泛参与基因表达的调控,组蛋白修饰的建立等过程。

这些发现可能对理解血小板减少症产生重大的影响。血小板减少症影响着上百万人,而且增加危险性不受控制出血的风险。这些发现也对肺部中的造血干细胞如何可能影响肺部移植受者提出问题。

Cell:剔除Jmjd3基因或可将成熟体细胞高效编程为干细胞

Nature:重磅!肿瘤血管与免疫系统相爱相杀

doi:10.1016/j.cell.2013.02.006

doi:10.1038/nature21724

近日,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自卫理公会医学研究院的研究者通过研究揭示了,遗传障碍的去除可以将成熟体细胞转化为干细胞效率提高10倍至30倍。研究者Rongfu Wang表示,6年前研究者发现可以将成熟体细胞转化为诱导多能干细胞,即ipsCs,这样一来病人就可以使用自身的细胞来重编程为多能型干细胞而治疗疾病,用于再生医学来对人类疾病建模,但是成熟体细胞重编程的效率很低,这就阻碍了其的临床应用。

一些癌症疗法旨在通过影响滋养肿瘤团块的血管来阻止肿瘤生长,而其他的癌症疗法旨在作用于免疫系统来清除肿瘤。如今,在一项新的研究中,来自美国贝勒医学院的研究人员发现肿瘤血管和免疫系统影响彼此的功能,并且提出将癌症疗法中的这些双边影响考虑在内可能会改善治疗结果。相关研究结果于2017年4月3日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming”。

这项研究中,研究者和其同事鉴别出了一种由Jmjd3编码的蛋白质KDM6B,这种蛋白质是干细胞转化过程中的阻碍物,Jmjd3参与了许多生化过程,包括神经细胞的成熟以及免疫细胞的分化。研究者也是第一次发现Jmjd3可以抑制体细胞的重编程过程,幼年小鼠成纤维细胞中Jmjd3的剔除可以增强体细胞的重编程效率。

论文通信作者、贝勒医学院莱斯特与苏-史密斯乳腺中心分子与细胞生物学副教授Xiang Zhang博士说,“癌变肿瘤的特征之一是它们能够触发新血管形成来给生长中的肿瘤细胞团块供应氧气和营养物。旨在阻断血管新生让肿瘤饥饿的疗法能够延缓它的生长,但是它们也产生不想要的副作用:肿瘤恶化和抵抗治疗。”为了更好地理解这种明显的矛盾之处,Zhang和同事们更加细致地研究了乳腺癌中的肿瘤微环境。

研究者Helen Wang表示我们的研究揭示了Jmjd3在细胞重编程过程中的重要作用,而且为理解Jmjd3-PHF20控制重编程过程的分子机制也提供了帮助。

Nature:CRISPR–Cas9技术出问题了?其或许无法得到与古老技术完全匹配的结果

Cell:体细胞重编程分子线路图

新闻阅读:CRISPR studies muddy results of older gene research

DOI:10.1016/j.cell.2012.11.039

Jason Sheltzer,一位来自冷泉港实验室的癌症生物学家,目前他正在寻找参与肿瘤生长的基因,他和同事们计划利用当前最流行的基因编辑工具—CRISPR–Cas9使得基因失活,随后寻找那些能够降低癌细胞扩增比率的改变,但他们首先需要得到一个能够产生相同效应的控制基因。

由麻省总医院、哈佛干细胞研究所的研究人员领导的一个国际研究小组,在新研究中绘制出了体细胞重编程为诱导多能干细胞的分子线路图,相关论文发表在12月21日的《细胞》杂志上。

名为MELK的基因似乎是最理想的,有大量证据表明该基因对于癌细胞增殖非常重要,而且目前正在进行的临床试验也在检测能够抑制MELK蛋白的新型药物;但利用CRISPR–Cas9技术使基因失活后并没有产生任何效应,这似乎就不太利于实验进一步深入地进行下去了,而这或许也会让目前进行的一切实验停止。

人类胚胎干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能,可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。然而受到科学、伦理和监管问题的限制,使得ES细胞无法成为广泛的治疗移植材料。

带着这个疑问和结果,研究者Sheltzer和其研究团队加入到了一个扩大的实验室研究计划中,该实验室的研究目的就是对实验进行重复和再评估,CRISPR–Cas9技术的广泛使用无意中也揭开了此前利用古老技术所收集到的数据的错误和偏差;4月3日,Sheltzer在美国癌症研究协会年度会议上阐述了他们的研究结果,该研究结果已于近日发表在了国际杂志eLife上。斯坦福大学的研究者Michael Bassik指出,目前我们还有大量的工作要做,仅仅是利用其它的方法来重复相同的实验,从公平的角度而言,我觉得我们可以得到更好的数据和结果。

2006年,日本京都大学山中伸弥团队通过向人体皮肤成纤维细胞中植入4个经过重新编码的基因Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4 ,将成纤维细胞重新编程变成了全能性的类胚胎干细胞。他们将这种重编程细胞命名为iPS细胞。iPS细胞和ES细胞功能类似,且具有超越ES细胞的优势,ips细胞可以由体细胞生成,从而绕开了ES细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍。今年10月,山中伸弥因在这一突破性的技术而获得了诺贝尔生理/医学奖。

Nature:免疫疗法为何仅对一些癌症有疗效?关键在于蛋白SLAMF7

doi:10.1038/nature22076

如果我们的免疫系统能够治愈癌症,将会是怎么样?这个假设太过简单而不是真实的,但是它成为一种新出现的癌症疗法的基础。加拿大蒙特利尔临床研究所研究员、蒙特利尔大学医学院教授André Veillette博士针对这个快速发展的领域,在Nature期刊上发表了一篇标题为“SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin”的论文。Veillette博士和他的团队发现为何免疫疗法在一些病人体内有疗效,而且其他病人体内是无疗效的:SLAMF7分子起着支配作用。

免疫疗法:癌症治疗中的一个新出现的领域

我们的免疫系统含有杀死微生物和其他入侵者的巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。但是癌细胞利用多种策略成功地欺骗这些英勇的战士。免疫疗法的作用就是让这些策略失效,并且提供许多显着的益处。不同于化疗和放疗等更加侵入性的疗法的是,它靶向癌细胞,并且能够不伤害健康的细胞。

Nature:癌症免疫疗法靶向实体瘤新突破

DOI:10.1038/nature22311

基于T细胞的免疫疗法对于癌症的治疗提供了巨大的希望:在针对血液癌症的初期试验中已经取得了初步成功。然而,对于实体瘤的治疗来说目前仍然十分困难。最近发表在《Nature》杂志上的一项研究指出,IFN-gamma-T细胞分泌的一类信号分子能够切断肿瘤组织的血液供应,因而对于实体瘤治疗效果具有重要的影响。

免疫系统是机体抵抗疾病的有力武器,因此科学家们一直在寻找方法利用免疫系统攻击癌症。如今,研究者们找到了合适的方法。举例来说,通过将T细胞从患者体内分离出来,进行一系列的"训练",再导入患者体内,能够有效地杀伤肿瘤细胞。这一技术在初期临床试验中已经取得了成功,但仅仅局限于无法形成肿瘤块的癌症类型,例如血液癌症。

Nature:里程碑突破!首次在实验室利用人多能性干细胞制造出造血干细胞

doi:10.1038/nature22370

在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院等研究机构的研究人员首次在实验室中利用能够产生体内几乎任何一种细胞类型的多能性干细胞制造出人造血干细胞。这一进展为研究血液疾病的根本原因和利用病人自己的细胞产生用于治疗目的的免疫匹配性血细胞开辟新的途径。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells”。

论文通信作者、波士顿儿童医院干细胞移植项目主任George Daley博士说,“我们非常接近于在培养皿中产生真正的人造血干细胞。这项研究是20多年努力的结果。”

尽管利用这些多能性干细胞制造出的细胞是真正的造血干细胞和其他的细胞的混合物,但是当移植到小鼠体内时,它们能够产生多种类型的人血细胞。

Nature:从结构上揭示CRISPR-Cpf1的DNA靶向机制

doi:10.1038/nature22398

意国干细胞疗法再起波澜,二〇一七年Nature杂志重磅级突破性钻探成果。在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了一种新的被称作Cpf1的分子剪刀如何让DNA解链,并对它进行切割。这个CRISPR-Cas家族成员表现出较高的准确性,能够像全球定位系统那样发挥作用以便鉴定出基因组中的靶位点。Cpf1的高精准度将会改进这种技术在修复基因损伤、其他医学应用和生物技术应用上的使用。

这些研究人员成功地可视化观察和描述了Cpf1的工作方式。这种蛋白属于Cas家族,能够切割双链DNA,因而允许启动这种基因组修饰过程。相关研究结果发表在2017年6月22日的Nature期刊上,论文标题为“Structure of the Cpf1 endonuclease R-loop complex after target DNA cleavage”。论文通信作者为哥本哈根大学研究员Guillermo Montoya和Stefano Stella。

Montoya解释道,这种新的分子剪刀“因极其精准地识别靶DNA序列,将能够让我们更加安全地修饰和编辑写在基因组上的指令。”

Nature:重磅!首次发现疟原虫能够感知宿主热量摄入来不断调整生长模式

doi:10.1038/nature23009

尽管疟疾每分钟都会杀死一名儿童,但大部分的感染者依然都能够存活,目前每年大约有2亿名疟疾感染新发患者,日前,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自里斯本药物分子研究所的研究人员通过研究发现了疟原虫的关键感染因子,这种感染因子能够帮助疟原虫感知并且适应宿主机体的营养状态,利用疟疾感染的小鼠模型进行研究,研究人员发现,减少30%卡路里摄入的小鼠机体中疟原虫的载量会发生明显下降。

每隔48个小时疟原虫都会在红细胞中复制再生,这项研究中研究人员首次通过研究发现,疟原虫的复制率依赖于宿主所消化的卡路里,这或许最终能够指示疟疾感染患者的预后表现情况。研究者Maria M. Mota表示,这项研究改变了我们对疟疾感染动态学变化的理解,同时对于开发有效应对疟疾感染的新型措施提供了新的思路。最初的调查结果让研究者们大吃一惊,曾经有好几个月研究者Mota对疟原虫快速适应宿主的模式表示吃惊。

Nature:重大突破!利用奶牛快速产生HIV广谱中和抗体

doi:10.1038/nature23301

科学家们长期以来就在寻求一种会引起HIV广谱中和抗体(broadly neutralizing antibodies, bNAb)产生的HIV疫苗,这被认为是阻止众多HIV病毒毒株感染的关键。但是这被证实是一项困难的任务;仅大约20%的HIV感染者产生这些抗体。根据一项新的研究,奶牛可能胜任这项任务。相关研究结果于2017年7月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

在过去几年里,一些人已发现HIV广谱中和抗体往往是比较大的难以控制的蛋白。除了这一发现之外,其他的科学家们碰巧发现奶牛的抗体往往是类似地较大的和难以控制的。论文第一作者、国际艾滋病疫苗计划(International AIDS Vaccine Initiative)抗体发现与开发主任Devin Sok说,“这是通力合作的结果。我们当中有兽医、奶牛抗体科学家和HIV科学家,大家一起讨论和想法解决这个相对简单的问题。”

两篇Nature:重磅!免疫检查点PD-L1与CMTM6狼狈为奸

doi:10.1038/nature23669 doi:10.1038/nature23643

当前的大多数癌症免疫疗法聚焦于PD-L1。在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所等研究机构的研究人员证实这种已得到充分研究的蛋白是由它的搭档CMTM6控制着的。作为一种之前未被研究的分子,CMTM6如今突然也成为一种潜在的治疗靶标。相关研究结果于2017年8月16日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators”。

免疫疗法是一种引人关注的新的癌症治疗方法。在人体中循环流通的T细胞应当会攻击和消灭它们遇到的任何癌细胞。然而,一些癌症已发现一种巧妙的方法来逃避这种命运:它们滥用T细胞表面上存在的一种天然的制动器。通过利用蛋白PD-L1结合这种所谓的检查点上,癌细胞让T细胞的杀伤能力失活。

Nature:在人体中鉴定出上千种新的微生物群体

doi:10.1038/nature23889

人体微生物组指的是数万亿种生活在人体表面上和内部的微生物。在一项针对人微生物组的新研究中,来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院、布罗德研究所、马里兰大学医学院和加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了来自人肠道、皮肤、口腔和阴道微生物组的上千种新的微生物群体,从而为这些微生物在人体健康中发挥的作用提供新的认识。

这项研究提交的数据比来自美国国家卫生研究院人类微生物组计划(Human Microbiome Project)的数据增加了三倍,为人类微生物多样性提供了前所未有的深度和细节。这些新的信息允许人们识别出每个人含有的微生物所独有的差异,并且在全身追踪它们随着时间的推移发生的变化。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project”。

论文通信作者、哈佛陈曾熙公共卫生学院计算生物学与生物信息学副教授Curtis Huttenhower说,“针对哪些微生物和分子过程有助维持人体微生物组健康,这项研究为我们提供了迄今为止最为详细的信息。”

Nature:大牛张锋教授证实CRISPR–Cas13可靶向哺乳动物细胞中的RNA

doi:10.1038/nature24049

早在2016年,科学家们就发现了结合和切割单链RNA而不是DNA的CRISPR蛋白(Science, doi:10.1126/science.aaf5573)。如今,在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员对这种被称作CRISPR-Cas13a的系统进行调整,使之在哺乳动物细胞中发挥作用。相关研究结果于2017年10月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“RNA targeting with CRISPR–Cas13”。

在美国罗彻斯特大学开展RNA靶向CRISPR系统研究的Mitchell O’Connell注意到,“在CRISPR之前,RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a的重大益处之一是它似乎具有更强的特异性,而且这种系统对哺乳动物细胞而言并不是内源性的,因此你不太可能扰乱细胞中天然的转录后网络。相反,RNAi利用内源性机制开展基因敲降(gene knockdown,即抑制基因表达)。”

在这项新的研究中,来自MIT的张锋教授和他的同事们证实切割RNA的Cas13a酶能够特异性地降低哺乳动物细胞中的内源性RNA和报告RNA水平。 这些研究人员已从多种细菌物种中寻找一种能够切割大肠杆菌报告基因的Cas13a酶。张峰教授和他的同事们着重关注来自细菌Leptotrichia wadei的Cas13a酶,这是因为经证实它最为高效地切割它的RNA靶标。

Nature:重磅!KO皮肤细胞再生多年争论!利用转基因干细胞再生完整的人表皮

doi:10.1038/nature24487

多亏了一个由科学家和医生组成的国际团队,一名因患上一种危及生命的遗传病而丧失了大部分外层皮肤的7岁叙利亚难民如今在他的大约80%的身体上有了利用他自己的细胞培育出的转基因皮肤。而且正如该团队于2017年11月8日在Nature期刊上在线发表的一篇论文报道的那样,这名男孩表现良好。这篇论文的标题为“Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells”。

意大利圣拉斐尔科学研究所儿科教授Allessandro Aiuti说,“这项研究深入地提供了关于皮肤干细胞的新信息,并且证实了这些干细胞治疗一种毁灭性疾病的巨大潜力。”

美国洛克菲勒大学皮肤科学家Elaine Fuchs说道,“它是干细胞治疗领域的一个里程牌事件。此外,它还在解决表皮干细胞领域的一个愈演愈热的争议方面取得了相当大的进展。”特别地,这项新的研究阐明了皮肤细胞再生的方式,这一直是皮肤生物学家激烈讨论的话题。

Nature:在抵抗HIV等病毒感染中,碱基拼写次序发挥着重要的作用

doi:10.1038/nature24039

数百万年来,人类和病毒一直都在不停地斗争:当我们的细胞进化出保护我们免受病毒攻击的方法时,这些病原体转而获得新的特性来避开这些防御。

如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现我们的基因和很多病毒的基因存在的一种关键的相似性---一种拼写遗传密码的方式---可能让病毒逃避我们的细胞防御。领导这项研究的洛克菲勒大学教授Paul Bieniasz说,这项研究在开始时是为了理解病毒基因组如何影响HIV(导致获得性免疫缺乏综合征的病毒,俗称艾滋病病毒)的感染能力。相关研究结果发表在2017年10月5日的Nature期刊上,论文标题为“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

英语中有一些单词的拼写能够发生变化而不改变它们的含义:比如colour和color,或者traveler和traveller。我们的基因组也是如此:组成我们的基因的分子代码有很多不同的拼写方式,但是这些不同的拼写并不改变这些基因产生的蛋白。但是Bieniasz和他的同事们发现对HIV和其他病毒而言,遗传密码中的某些拼写或者说某些特定的变体对病毒复制和感染至关重要。

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